《细胞发现》:西湖大学发明世界首个基于蛋白质组学判断甲状腺结节良恶性的AI模型！

相信学医的朋友都会有这种感觉：突然收到亲朋好友的问候，同时咨询体检发现的一些结节，最常见的是肺结节和甲状腺结节。

这个问题看似简单，其实没那么好回答。例如，在许多人中发现甲状腺结节，但其中只有约十分之一是恶性的[1]。

目前结节良恶性的判断(手术获取病理标本前)大多依靠医生的临床经验和影像学评价。如果有人阅读或评价这部电影，甚至可能会得出不同的结论。

对于甲状腺结节，即使进行细针穿刺活检(取少量细胞进行检测，是目前术前最常用、最可靠的检测方法[2])，仍有约三分之一的病例无法得到确切的结果[3]。

最近，西湖大学的郭天南和李子青与新加坡国家癌症中心的Oi Lian Kon和Narayanan Gopalakrishna Iyer一起在《细胞发现》杂志上发表了重要的研究成果[4]。

他们通过人工智能(AI)分析甲状腺结节的蛋白质组学，建立了诊断良恶性结节的神经网络模型，准确率超过90%。在外部验证队列中，准确率也在85%以上。

这是世界上首个基于蛋白质组学诊断甲状腺结节良恶性的AI模型。它具有很强的临床转化价值，其良好的准确性可能将相当一部分良性结节患者从手术的痛苦中解救出来。

文章首页截图

为了建立区分甲状腺结节良恶性的AI模型，研究人员首先对新加坡总医院578名患者的579个结节(共1724个福尔马林固定石蜡包埋组织样本)进行质谱分析，获得蛋白质组数据，并与病理诊断进行匹配，从而构建了神经网络模型。

该研究的测试集来自中国和新加坡12家医院的回顾性福尔马林固定石蜡包埋组织样本数据(288个结节)，以及前瞻性队列细针活检数据(294个结节)。

流程图

在之前的研究中，郭天南团队已经构建了甲状腺特异性蛋白图谱[5]。在通过统一流形近似和投影(UMAP，一种数据降维算法)将数据可视化后，他们发现甲状腺乳头状癌(PTC)与其他组织明显分离，而正常样本(N)混合了多结节性甲状腺肿(MNG)、滤泡性甲状腺腺瘤(FA)和滤泡性甲状腺癌。

这表明虽然蛋白质组中的良恶性结节有一定的区别(N、MNG和FA为良性，FTC和PTC为恶性)，但常规的蛋白质组织学分析无法直接区分良恶性结节(如FA和FTC)。

蛋白质组学的常规分析不能直接区分良性和恶性甲状腺结节。

于是，研究者们想到了用神经网络模型来区分结节的良恶性。

通过对579个结节样本(甲状腺乳头状癌的40个N，203个MNG，137个FA，75个FTC和124个PTC)的三次交叉验证，最终筛选出19个最能准确区分良恶性结节的蛋白质。

AI模型构建示意图

19种精选蛋白质的详细信息

目前临床上对甲状腺结节存在过度治疗，因此研究人员在构建模型时特别注重模型诊断的特异性，保证高灵敏度。

与其他六个机器学习模型(SVM、拉索、决策树、MLP、随机森林、逻辑回归)相比，用这19个选定的蛋白质构建的AI预测模型具有最高的AUC(0.93)。

UMAP还表明，良性和恶性结节可以通过这19种蛋白质来区分。

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以19个选定的蛋白构建的AI预测模型具有良好的预测性能

随后，研究人员在外部测试集中对该模型的预测性能进行验证。

第一个测试集为288例福尔马林固定石蜡包埋的组织样本，其中144例为良性，其余144例为恶性。在该测试集中，AUC值可达到0.94，准确性为89%，敏感性和特异性分别为84%和94%。

第二个测试集为来自9家医院的294例细针穿刺活检数据，这一测试集的意义更为重大，因为本研究的初衷是开发在术前可用于预测结节良恶性的AI模型，而细针穿刺活检则是术前最为普遍的检测手段。在这一测试集中，AUC值同样高达0.93，准确率为85%，敏感性和特异性分别为92%和71%。

此外，研究人员还进一步检测了这个AI模型在不同Bethesda分类（甲状腺细针穿刺细胞学活检结果病理报告系统）细针穿刺活检样本中的性能，结果显示，对于Bethesda分类III和IV类的良恶性不确定的甲状腺结节，此AI模型的AUC值为0.89。

值得一提的是，细胞病理学家对Bethesda分类II、V和VI类样本的总体诊断准确率为82%，而本模型对这些相同结节的诊断准确率为88%。

同时，研究人员还指出，这个AI模型对于直径 1 cm结节的预测准确率（87.7%）高于直径 1 cm结节（75.8%）。这可能是由于小结节采样的准确性较差的缘故。

对于淋巴细胞浸润明显的结节，这个AI模型难以将其与恶性结节区分开（淋巴细胞浸润性结节预测准确率为66%）。这可能是由于目前数据集所包括的淋巴细胞浸润性样本数量很少的缘故，从而导致了淋巴细胞性甲状腺炎的诊断准确性。

总的来说，这个研究构建了首个基于蛋白质组学对甲状腺结节良恶性进行预测的AI模型，仅通过19种蛋白，即可准确地区分甲状腺结节的良恶性，同时还有较高的敏感性和特异性。

同时，该模型不仅适用于传统的组织标本，对于甲状腺细针穿刺活检所取得的少量细胞蛋白，此模型同样具有很好的预测效果。

这一点在临床中尤为重要，对于细针穿刺活检无法明确性质的结节，通过这个模型进行良恶性判断，将会减少相当多的良性结节病人做原本并不需要的手术，具有很强的临床意义。

参考文献：

1.Durante C, Grani G, Lamartina L, Filetti S, Mandel SJ, Cooper DS: The Diagnosis and Management of Thyroid Nodules: A Review. 2018, 319(9):914-924.

2.Faquin WC, Bongiovanni M, Sadow PM: Update in thyroid fine needle aspiration. Endocr Pathol 2011, 22(4):178-183.

3.Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, Cibas ES, Chudova D, Diggans J, Friedman L, Kloos RT, LiVolsi VA, Mandel SJ et al: Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012, 367(8):705-715.

4.Sun Y, Selvarajan S, Zang Z, Liu W, Zhu Y, Zhang H, Chen W, Chen H, Li L, Cai X et al: Artificial intelligence defines protein-based classification of thyroid nodules. Cell Discov 2022, 8(1):85.

5.Sun Y, Li L, Zhou Y, Ge W, Wang H, Wu R, Liu W, Chen H, Xiao Q, Cai X et al: Stratification of follicular thyroid tumours using data-independent acquisition proteomics and a comprehensive thyroid tissue spectral library. Mol Oncol 2022, 16(8):1611-1624.

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