每年导致6万名婴儿死亡的RSV病毒 迎来了世界上第一个专为所有婴儿设计的“防御武器” |
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来源:百医网2022-11-04 18336001
RSV的行踪是秘密的,但像流感一样,它可以通过一针预防。但它不是传统疫苗,而是欧盟刚刚批准的预防性单克隆抗体。
随着秋冬季节的到来,各大医院的儿科都挤满了感冒发烧的孩子。呼吸道感染给有宝宝的家庭带来了很多困扰。很多家长都有一个说法,冬天每十个宝宝咳嗽一次。
除了普通感冒和流感,国家呼吸疾病临床医学中心顾问沈教授提醒我们,还有一种更危险的呼吸道病毒,它的传播能力比流感更强,严重时可致命。它也是世界上婴儿住院的第一大原因。它是呼吸道合胞病毒(RSV)。据美国有线电视新闻网(CNN)报道,在美国,儿童RSV在水平传播方面正变得极高,令儿童医院不堪重负。几家医院表示,他们已经被RSV儿童压垮了。
RSV,行踪隐秘,向来防不胜防。它是全世界婴儿的重要健康威胁,也给全世界带来了巨大的疾病负担。然而,最新的好消息是,它可以像流感一样通过注射来预防。但它不是传统疫苗,而是欧盟刚刚批准的预防性单克隆抗体。
RSV,藏在感冒发烧背后的核弹
很多人都没听说过呼吸道合胞病毒(RSV)。但事实上,几乎每个成年人都在不知情的情况下感染过RSV,而且很可能是多次反复感染。
这是因为RSV感染一般一开始都是上呼吸道感染,症状和普通感冒差不多。它很容易隐藏在许多引起感冒样症状的病毒和细菌感染中,并侥幸逃脱。据统计,95%的2岁以下婴儿都感染过RSV[1]。1岁以下的婴儿风险尤其高。在急性呼吸道病毒流行的高峰期,RSV感染占婴儿急性呼吸道感染的80%以上[2]。
但是,由于RSV感染的早期症状容易与感冒混淆,其危害性长期以来并没有得到真正的重视。严重RSV感染多影响身体机能较弱、免疫系统不完善的人群,如儿童、老人等。对于婴幼儿来说,RSV就像隐藏在呼吸系统中的核弹,是世界上婴儿住院的首要原因[3]。
感染RSV的婴幼儿通常伴有喘息或呼吸困难,如鼻孔张开、呼吸急促或短促、有呼噜声、胸部随呼吸而下沉、皮肤因缺氧而变蓝或变紫的迹象[4]。我们无法预测哪些宝宝会病情严重,最终入院:15 ~ 50%的孩子会受到RSV感染,可能会引起毛细支气管炎、喉气管支气管炎,甚至病毒性肺炎。1 ~ 3%的婴幼儿感染RSV后需要住院治疗,5 ~ 10%的住院婴幼儿会严重到需要住进重症监护室(ICU/PICU)[5]。
对于婴幼儿来说,RSV感染就像是魔鬼抽奖:炸弹不爆炸,很安全;当炸弹爆炸时,它可能会夺走年轻的生命。
据估计,仅2015年,全球5岁以下婴幼儿RSV下呼吸道感染病例就有3310万例,导致320万人住院治疗。每十分钟就有近6万人死亡,全球有1名儿童死于RSV感染。其中6个月以下婴儿住院140万例,死亡2.7万余人[6]。
中国被认为是世界上由RSV感染引起的下呼吸道感染(LRTI)患儿最多的国家之一。据世卫组织统计,2020年,全球将有约3500万5岁以下儿童感染RSV,其中中国有300万儿童[7]。一项研究表明,我国因呼吸道合胞病毒引起的5岁以下儿童急性下呼吸道感染住院人数占全球总数的18 ~ 27%;中国平均每天有2500名儿童因RSV感染住院,每年有多达7400名儿童因此死亡[8]。
呼吸道合胞病毒感染对儿童的危害
1957年,科学家首次在儿童呼吸道感染中发现RSV,通过抗体分析,发现这种病毒感染在婴幼儿中极为常见[10]。60年来,大量相关研究为人类了解病毒、控制感染打开了一扇窗。
不幸的是,RSV感染很难预防和治疗。多年来,既没有针对性的治疗,也没有很好的预防措施,相关疾病负担长期没有改善。但近年来,这种情况正在被科技的进步所颠覆。
疫苗方面,在新技术的加持下,原本被认为极难研发的RSV疫苗成为了数十家国际玩家的竞技场。多种预防RSV的疫苗已进入三期临床试验,但目前没有一种上市。
另一方面,世卫组织建议优先使用长效单克隆抗体来帮助婴儿预防RSV感染[11]。最近,单克隆抗体技术有了重大突破。就在今年11月,长效预防性单克隆抗体Beyfortus (nirsevimab)首次在欧盟获得批准,使单克隆抗体有可能帮助广泛的婴幼儿预防RSV感染。Beyfortus由赛诺菲和阿斯利康联合开发。
在上个世纪,人类发现抗体可以像疫苗一样预防RSV感染。1998年,第一个专门用于RSV预防的palivizumab在美国获准上市。虽然效果明显,但在RSV的高峰期需要每月注射一次,最长5个月。因此,欧美、日本等国家限制帕利珠单抗用于严重RSV风险最高的婴儿。
因此,我们需要一种中和能力更强,半衰期更长,
又不需要多次注射的单克隆抗体。而临床试验结果表明,nirsevimab能够精准中和RSV病毒上结合能力最强的地方,因此具有更高的中和效率[12]。在体外实验中,nirsevimab中和RSV病毒的能力比帕利珠单抗高50倍以上,而在RSV的大鼠肺炎模型里也比帕利珠单抗强9倍[13]。【附图. nirsevimab结合的位点在融合前构象的RSV病毒F蛋白(Prefusion RSV F),这一状态是RSV病毒最 脆弱 的时刻(图片来源:CDC 2022年6月ACIP)】
除了战斗力更强,Beyfortus也实现了 一针到底 。它在抗体的Fc结构域引入了YTE突变,让抗体在人体内的平均半衰期达到60-70天左右[13],是普通IgG类抗体平均半衰期的3倍左右[14],只需注射一次,就能为婴幼儿在整个RSV流行季中提供持续保护。
在临床试验方面,Beyfortus的两项关键临床研究证明了它的有效性。一项是在妊娠期短于35周的早产婴儿中进行的二期临床试验[15],另一项则是在健康的足月婴儿或晚期早产儿中进行的Melody三期临床试验,证明了它的效果不再局限于高危婴幼儿,能帮助广泛婴幼儿群体抵御RSV[16]。
注射一针Beyfortus后,RSV感染引起的下呼吸道感染风险是否显著降低了?研究结果是肯定的 而且降低了七成以上。
临床试验显示,在早产儿中,Beyfortus使RSV导致的下呼吸道感染风险降低了70.1%;在晚期早产儿和足月儿中,已发表的第一组受试者结果显示,这一风险降低了74.5%。两项试验结果都发表在《新英格兰医学杂志》上[13][14]。2021年,Melody临床试验被《自然医学》评为2022年将改变药物未来的11项临床试验之一[17]。
【附图.单机注射Beyfortus在150天内一直维持了良好的RSV防护作用(图片来源:引文16)】
除了提供高效防护,Beyfortus安全性也同样优异。作为为所有婴幼儿设计的RSV预防药物,Beyfortus在多项临床试验中的不良反应发生率与生理盐水相似[16][17]。
2022年11月,Beyfortus获得欧盟委员会批准,作为全球首个且唯一、可广泛应用于婴幼儿预防RSV疾病的产品,有望为更多宝宝穿上一件 防弹衣 。在我国,Beyfortus也于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)授予的 突破性治疗药物程序 ,有望加速获批上市。
覆盖所有婴幼儿值得吗?为RSV算笔账
如果Beyfortus能像疫苗那样,将目标人群扩展到所有婴幼儿,从公共卫生决策角度来看,另一个值得关注的问题就是预防的 性价比 。
实际上,抗体预防RSV确实很 值 。在公共卫生方面,Beyfortus不仅可以一针帮助婴幼儿防护一个流行季的RSV风险,还在公共卫生角度做到了 经济 高效。在RSV感染激增的时期,大量婴幼儿出现重症会导致病床紧张。以2019年为例,我国5岁以下RSV感染住院儿童高达60多万人[8],而儿科医院床位数仅为35.9万张[18]。Beyfortus大幅降低了婴幼儿感染后的就诊和住院风险,也能起到防止医疗挤兑的公卫作用。
在科技进步的同时,RSV病毒的传播规律也在悄悄发生改变。过去,RSV一般在11月至次年3月的冬春季流行,但近几年来,或许受新冠疫情影响,RSV出现了反季流行的趋势,并且流行高峰比往年更加严峻。
2021年8月,北半球各国就已经出现了一个反常的RSV感染高峰,在南半球的澳大利亚,RSV感染同样罕见地出现在了夏季1月与2月。今年10月以来,美国多个地区RSV感染人数持续呈上升趋势,美国正在面临严重的儿科医疗挤兑,全国超过7成的儿科医院病床紧缺。公共卫生专家表示,美国今年秋冬将同时面对RSV、新冠和流感 三重叠加流行 (Tripledemic)。而全球其他地区的RSV阳性检出率也远高于正常年份同期水平[19]。
【附图.美国RSV病例出现反常夏季高峰,2022年9月以来病例数显著上升(图片来源:美国CDC)】
这种情况下,相比于接种后1~2周才能起效的疫苗,Beyfortus这种使用时间灵活、即刻起效的被动免疫制剂,优势将更为显著。
从Melody试验的结果估计,仅仅11名婴幼儿使用Beyfortus就能减少一次下呼吸道感染,每57名婴幼儿使用,就避免了一次呼吸道感染导致的住院。这种防护效率与很多儿童疫苗没有差异[16]。
Beyfortus的获批使用,将让所有婴幼儿都有机会远离RSV感染,平安度过人生的第一个冬天。
参考资料:
1,Griffiths C, et al. Clin Microbiol Rev. 2017 Jan;30(1):277-319.
2,Piedimont G, Perez MK. Pediatrics in Review, 2014; 35(12): 519-530.
3,McLaurin KK, et al. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.
4,谢正德,徐保平,等.儿童呼吸道合胞病毒感染诊断,治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022.
5,Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ. Respiratory syncytial virus--a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Dec;45(3):331-79.
6,Shi T, McAllister DA, O Brien KL, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet. 2017 Sep 2;390(10098):946-958.
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12,Tian D, Battles MB, Moin SM, et al. Structural basis of respiratory syncytial virus subtype-dependent neutralization by an antibody targeting the fusion glycoprotein. Nat Commun. 2017 Nov 30;8(1):1877.
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13,Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):2645-2668. doi:10.1002/jps.20178
14,Griffin MP, Yuan Y, Takas T, et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):415-425.
15,Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):837-846.
16,Arnold C. 11 clinical trials that will shape medicine in 2022. Nat Med. 2021. 27, 2062 2064
17,2020年中国卫生健康统计年鉴
18,
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