GUT：南方医院携手哈佛、哥大团队揭示弥漫性胃癌常见基因变异的促癌机制!

来源：奇点糕 2024-04-25 09:36

借助类器官模型，研究者们揭示CLDN18-ARHGAP26融合可诱导印戒细胞形成，而印戒细胞形成正是DGC的典型特征，在此基础上叠加抑癌基因p53的失活，就足以使正常胃上皮细胞不断转化为癌细胞。

中有个特殊的亚型，叫做弥漫性胃癌（Diffuse Gastric Cancer, DGC），哪怕是不那么熟悉胃癌的读者们，听到 弥漫性 都会有种不好的感觉吧？事实也的确如此，DGC素以分化程度低、恶性程度高著称，患者预后很差，而这种癌症也当然是科研攻关重点。

我国学者于2018年发表的研究揭示，CLDN18-ARHGAP26融合是DGC中较常见的基因变异[1]，且与患者预后不良高度相关，但CLDN18-ARHGAP26融合的促癌机制依然是个谜。而近日，南方医科大学南方医院张海生团队与哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、哥伦比亚大学等知名机构研究者合作在Gut期刊发表的最新研究成果，就找到了谜题的部分答案。

借助类器官模型，研究者们揭示CLDN18-ARHGAP26融合可诱导印戒细胞形成，而印戒细胞形成正是DGC的典型特征，在此基础上叠加抑癌基因p53的失活，就足以使正常胃上皮细胞不断转化为癌细胞；CLDN18-ARHGAP26融合的促癌作用，一部分与黏着斑激酶（FAK）和YAP信号通路激活有关，抑制FAK或YAP/TEAD可实现干预[2]。

论文首页截图

其实，研究者们原本计划在小鼠身上诱导胃上皮细胞表达CLDN18-ARHGAP26融合，但意外的是在构建小鼠模型、并以他莫昔芬诱导表达后，小鼠却很快死于，这可能是由于胃上皮完整性受损，于是实验才转向了使用以小鼠细胞构建的类器官模型，而类器官也发生了明显的形态改变，同时细胞-细胞黏附标志物和间充质标志物表达显著变化。

组织学分析显示，类器官内表达CLDN18-ARHGAP26融合的细胞与印戒细胞高度相似，且存在印戒细胞标志性的黏蛋白表达，但它们还缺少单独成瘤的能力；禁锢它们的最后一道束缚，就是抑癌基因p53，研究者们用CRISPR技术敲除掉Trp53后，这些表达CLDN18-ARHGAP26融合的细胞增殖能力就进一步增强，足以在移植后形成肿瘤了。

CLDN18-ARHGAP26融合可诱导印戒细胞产生和类器官形态变化

CLDN18-ARHGAP26融合的促癌作用被证实了，下一步当然是明确机制，而最明显的线索是ARHGAP26，因为它是Rho GTP酶（Rho GTPase）家族成员RHOA的激活蛋白，而DGC中又普遍存在RHOA的错义突变，CLDN18-ARHGAP26融合与RHOA突变似乎不能共存，会不会是因为CLDN18-ARHGAP26融合足以取代乃至超越RHOA突变呢？

分析显示，CLDN18-ARHGAP26融合对RHOA的影响与ARHGAP26恰好相反，即融合蛋白会增强而非抑制RHOA-GTP的形成，从而使RHOA一直处于激活状态，进而激活下游信号通路，且敲除Trp53也会导致相似效应，这就来了个对RHOA信号的 超级加倍 。

而且CLDN18-ARHGAP26融合的促癌作用，还不局限于调控RHOA信号：鉴于ARHGAP26还与FAK激酶存在相互作用，研究者们接下来就分析了FAK激酶，证实其活性会在CLDN18-ARHGAP26融合发生时显著上调，且对类器官的形成有重要影响，沉默FAK信号或使用在研的FAK抑制剂处理，足以逆转类器官形态异常和细胞的黏蛋白表达。

在FAK信号的更下游，研究者们还发现了YAP信号的激活，并证实YAP激活也与CLDN18-ARHGAP26融合直接相关，且对融合阳性细胞的增殖能力有明显影响；虽然目前尚无直接靶向YAP的抑制剂，但抑制转录因子TEAD也可有效打击YAP信号介导的基因表达，实验证实FAK抑制剂与TEAD抑制剂联合，可以高效低毒地实现协同抑癌。

FAK与TEAD小分子抑制剂联合的抑癌作用

总而言之，本次研究向着破解CLDN18-ARHGAP26融合的促癌作用机制迈出了重要一步，下一步就是基于研究成果尽快开展转化研究，突破DGC精准治疗的瓶颈，尽快拯救更多患者了。

参考文献：

[1]Shu Y, Zhang W, Hou Q, et al. Prognostic significance of frequent CLDN18-ARHGAP26/6 fusion in gastric signet-ring cell cancer[J]. Nature Communications, 2018, 9: 2447.

[2]Zhang F, Sahu V, Peng K, et al. Recurrent RhoGAP gene fusion CLDN18-ARHGAP26 promotes RHOA activation and focal adhesion kinase and YAP-TEAD signalling in diffuse gastric cancer[J]. Gut, 2024.

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