PNAS: STAT1苏氨酸磷酸化抑制干扰素信号转导并促进先天炎症反应

来源：100医药网 2024-05-19 11:14

在本研究中，研究者利用遗传和生化分析，揭示了Thr748是STAT1中一个保守的干扰素非依赖性磷酸化开关，它限制干扰素信号转导，并在识别细菌衍生毒素脂多糖(LPS)后促进先天炎症反应。

在多细胞生物体中，细胞通过利用信号分子网络作为传感器、信息处理器和效应器来识别和响应环境，从而做出适当的反应。这在宿主-病原体相互作用和先天信号的背景下得到了最好的说明。三十多年前，关于干扰素(IFN)抗病毒机制的实验发现了Janus Kinase(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)途径，这是膜到核信号传递的典范。STAT蛋白一直是我们了解先天免疫系统乃至更广泛的免疫系统的核心。

经典的JAK-STAT信号假设STAT蛋白在细胞质中保持潜伏，直到在其C末端反式激活结构域(TAD)内的关键酪氨酸残基上被磷酸化，这是由受体相关的JAK复合体介导的。在哺乳动物中，STAT家族由7个进化保守的蛋白质组成：STAT1、2、3、4、5a、5b和6。

STAT1广泛表达，由一个全长 亚型及其剪接变异体 组成，它缺少其TAD的最后38个氨基酸，这表明这些氨基酸可能对STAT1转录活性的特异性起到了作用。JAK介导的STAT1的Tyr701磷酸化是所有类型的干扰素信号和干扰素刺激基因(ISGs)转录的中心。一些翻译后修饰，如708和727上的丝氨酸磷酸化，有助于干扰素刺激后STAT1转录活性的选择性。

先天免疫反应依赖于通过模式识别受体识别病原体上进化上保守的结构，称为病原体相关分子模式，其中Toll样受体(Toll-like Receptor，TLRs)家族的研究最为广泛。TLRs可以根据它们在细胞表面的定位进行分类，如位于质膜上的TLR1、2、4、5和6，识别检测到TLR3、7、8和9等核酸的微生物细胞表面分子或内体。TLRs的这种空间调控对下游信号激活和最终不同的下游基因表达至关重要。表面TLRs激活NF- B信号和炎症反应，而内体TLRs激活IRFs和I型干扰素反应。

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2402226121

近日，来自大阪大学免疫学前沿研究中心的研究者们在PNAS杂志上发表了题为 Threonine phosphorylation of STAT1 restricts interferon signaling and promotes innate inflammatory responses 的文章，该研究揭示了STAT1苏氨酸磷酸化抑制干扰素信号转导并促进先天炎症反应。

自三十多年前发现以来，信号转导和转录激活因子1(STAT1)作为干扰素(IFN)信号转导和抗病毒防御的中枢介质得到了广泛的研究。在本研究中，研究者利用遗传和生化分析，揭示了Thr748是STAT1中一个保守的干扰素非依赖性磷酸化开关，它限制干扰素信号转导，并在识别细菌衍生毒素脂多糖(LPS)后促进先天炎症反应。

表达缺磷苏氨酸748-丙氨酸(T748A)突变STAT1的基因工程小鼠对脂多糖诱导的致死性具有抵抗力。值得注意的是，T748A小鼠表现出未受干扰的干扰素信号，以及STAT1的总表达。此外，STAT1的T748A点突变概括了STAT1在脂多糖诱导的致死后基因消融的保护作用，表明Thr748的磷酸化参与了STAT1的炎症功能。

阻断Thr748磷酸化重现脂多糖致死后STAT1基因消融的保护作用

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2402226121

在机制上，内毒素诱导的Toll样受体4内吞激活细胞内固有的I B激酶介导的信号转导蛋白1的Thr748磷酸化，从而促进巨噬细胞的炎症反应，同时限制干扰素和抗炎反应。耗尽巨噬细胞可恢复T748A小鼠对内毒素诱导的致死反应的敏感性。

总之，本研究表明，STAT1在先天性免疫反应中具有依赖于磷酸化的模块化功能：干扰素磷酸化酪氨酸依赖性和炎症性磷酸化苏氨酸依赖性。更好地了解STAT1的Thr748磷酸化可能会发现先进的药理靶向分子，并为败血症提供更好的治疗方式。败血症每年夺走数百万人的生命。

机制总结图

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2402226121

总之，本研究为STAT1如何在干扰素-JAK教条之外发挥作用这一长期存在的生物学难题提供了一个可信的解释。研究者的发现表明，STAT1在先天性免疫反应中表现出一种磷酸化依赖的模块化功能：干扰素磷酸化酪氨酸依赖和炎症性磷酸化苏氨酸依赖，这为深入了解STAT1在塑造细胞特异性和上下文依赖反应中的组合信号逻辑提供了更深层次的了解。

此外，本研究激发了未来对其他STAT蛋白TAD中其他可能的功能性苏氨酸磷酸化位点的探索，这可能为深入了解其他STAT蛋白在典型JAK信号传导之外的功能提供更深入的了解。更好地了解STAT1的Thr748磷酸化可能为开发更好、更特异的治疗各种炎症性疾病(如脓毒症)的方法提供机会，而不存在与靶向JAK信号或总STAT1蛋白相关的不良反应的风险。（ 100yiyao.com）

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