Sci Adv: 致癌基因EVI1通过与CTBP2的可靶向相互作用驱动急性髓系白血病

来源：100医药网 2024-05-29 10:28

本研究发现干扰转录因子如EVI1及其辅助因子的蛋白-蛋白界面可以抑制肿瘤生长，并应用于治疗目的。

急性髓性(AML)中EVI1的异常激活与治疗反应差和生存率降低相关。表达EVI1的白血病包括3q26/MECOM (MDS1和EVI1复合体位点，EVI1的转录源)或11q23/MLL重排的白血病。在3q26/MECOM重排的情况下，主动增强子向MECOM位点转移。在大约40%的11q23/MLL-重排的AML患者中，EVI1过表达的机制尚不完全清楚。无论激活机制如何，EVI1对于这些AML细胞的存活、增殖和未分化表型至关重要。因此，消除EVI1或干扰其功能可能是这些侵袭性AML的有效治疗策略。

EVI1编码一个含有两个DNA结合锌指结构域的核蛋白，这是一个重要的转录调节因子，具有重要的抑制功能。除了EVI1，一个长同种异构体MDS1- EVI1 (PRDM3)也从这个位点转录。这两种亚型之间的关键区别在于MDS- EVI1含有一个与组蛋白甲基化有关的SET结构域。然而，MDS1- EVI1在3q26/MECOM重排的AML中不表达或几乎不表达。这就提出了EVI1如何抑制转录并导致白血病转化的问题。很可能EVI1将其他蛋白质招募到其基因组中的结合位点以发挥其抑制作用。关于这些伙伴和相互作用机制的确切知识可能用于靶向EVI1驱动的AML。

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近日，来自荷兰伊拉斯谟癌症研究所血液科的研究者们在Sci Adv杂志上发表了题为 Oncogene EVI1 drives acute myeloid leukemia via a targetable interaction with CTBP2 的文章，该研究揭示了致癌基因EVI1通过与CTBP2的可靶向相互作用驱动，可能为这种由EVI1过表达引起的高度侵袭性急性髓性白血病的新治疗提供了一种策略。

由染色体3q26/MECOM重排引起的EVI1激活驱动的急性髓性白血病(AML)是不可治愈的。由于转录因子如EVI1是出了名的难以靶向，因此深入了解EVI1驱动髓细胞转化的机制可能为治疗提供替代途径。

几个EVI1的相互作用伙伴已经在各种实验系统中被发现，包括CTBP1/2、MBD3、EHMT2、HDAC1/2、SUV39H1和SMAD3。在这项研究中，应用蛋白质折叠预测结合蛋白质组学技术，研究者证明了EVI1通过单个PLDLS基序与CTBP1和CTBP2的相互作用对于白血病转化是不可或缺的，并表明EVI1和CTBP2之间的相互作用对白血病细胞增殖至关重要。这种交互依赖于EVI1中的PLDLS域。含有PLDLS的重复构建物胜过EVI1- CTBP相互作用并逆转白血病表型，这一概念验证研究证明了通过干扰EVI1及其蛋白伙伴靶向高风险AML亚群的可能性。

EVI1- CTBP2相互作用竞争性抑制剂的鉴定

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在体外和异种移植模型中，一个4 PLDLS重复构建体优于EVI1与CTBP1和CTBP2的结合，并抑制3q26/MECOM重排AML的增殖。这一概念验证研究开启了用特异性EVI1- CTBP抑制剂治疗最无法治愈的AML的可能性。这对EVI1异常表达的其他肿瘤类型和由不同CTBP依赖性致癌转录因子转化的癌症具有重要意义。

使用EVI1- CTBP2抑制剂抑制EVI1转化的人白血病细胞的体内生长

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综上所述，本研究发现干扰转录因子如EVI1及其辅助因子的蛋白-蛋白界面可以抑制肿瘤生长，并应用于治疗目的。由于EVI1过表达在其他肿瘤类型中也有报道，如或，该研究结果可能不限于3q26/MECOM-重排的AMLs。PLDLS- to- CTBP相互作用在这些肿瘤中是否必要还需要进一步研究。

生成化学优化的EVI1衍生的PLDLS肽可能会导致稳定的小分子的发展，干扰EVI1和CTBP1/2复合物的形成，这些化合物对EVI1驱动的白血病和健康HSPCs的影响应该在体内进行测试。这些研究也将揭示CTBP1/2在正常造血中的作用。最终，临床试验可能为这种由EVI1过表达引起的高度侵袭性AML的新治疗选择铺平道路。 ( 100yiyao.com）

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