开启CAR

DOI: 10.1038/s41587-024-02339-4

尽管CAR-T细胞疗法为癌症治疗领域带来了革命性的进展，尤其在针对某些B细胞血液癌症如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗上取得了显著成效，但这种疗法仍面临一个重大挑战：许多患者即便经历短暂的完全缓解后，癌症最终还是会复发。

针对这一难题，丹娜法伯癌症研究院的研究团队近日宣布了一项创新性的解决方案，他们开发了一种名为CAR增强剂（CAR-E）的新型治疗平台，旨在提升CAR-T细胞的活性和持久性，从而避免癌症复发。

相关研究结果于2024年7月30日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为 A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells 。

CAR-E治疗平台的独特之处在于它能够刺激CAR-T细胞维持活跃状态，延长其在患者体内的存活时间，确保它们能够持续战斗直至彻底清除肿瘤细胞。

此外，CAR-E还能促使CAR-T细胞形成对癌细胞的记忆，一旦癌症复发，这些记忆细胞便能迅速重新激活，再次投入战斗。在实验室的患者来源癌症细胞系实验中，CAR-E治疗已证实能够彻底消灭肿瘤细胞，为该疗法在人类患者身上的临床应用铺平了道路。

论文通讯作者、丹娜法伯癌症研究院的Mohammad Rashidian 博士表示： 尽管CAR-T细胞疗法在治疗B细胞血液癌症方面取得了突破，但几乎所有患者最终都会出现复发，尤其是在多发性骨髓瘤的治疗中。我们面临的挑战是如何使CAR-T细胞在体内保持更长的活性和持久性。为此，我们采取了一种全新的策略，而不是简单地对CAR-T细胞本身进行改造。

图片来自Nature Biotechnology, 2024, doi:10.1038/s41587-024-02339-4

Rashidian和他的团队开发了一个独特的 平台 工具，它能够从外部刺激CAR-T细胞，延长它们的寿命并促进记忆细胞的形成。这一工具是一种融合分子，包含一种弱化形式的免疫信号分子 白细胞介素-2（IL-2），以及CAR-T细胞识别的特定抗原。这种弱化形式的IL-2对正常T细胞影响微乎其微，但当与抗原结合并特异性地作用于CAR-T细胞时，却能显著激活和增殖这些细胞。

研究团队发现，CAR-E疗法不仅能促进CAR-T细胞的增殖，还能使它们多样化，产生各种类型的记忆T细胞，包括干细胞样记忆T细胞、中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞，这些细胞对于构建全面的癌症免疫反应至关重要。在骨髓瘤细胞的实验室培养物和动物模型中，CAR-E疗法成功实现了肿瘤细胞的完全清除，且产生的长效CAR-T细胞可以通过后续的CAR-E治疗再次激活，为复发患者提供了新的治疗机会。

不仅如此，CAR-E疗法还可能简化CAR-T细胞疗法的流程，减少所需的CAR-T细胞数量，降低治疗成本，缩短患者等待时间，并减轻细胞因子释放综合征等副作用。

CAR-T细胞疗法最常见的副作用之一是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome），即过度攻击性免疫反应导致发烧、恶心、心跳加快、神经系统问题或其他问题。有了CAR-E，就有可能完全跳过CAR-T 细胞扩增过程：只需制造CAR-T细胞并将它们输出回患者体内，然后用CAR-E进行治疗。

研究人员Rashidian说道， 在动物实验中，我们给小鼠输注了数量极少的CAR-T细胞，结果发现它们无法清除癌症。当我们给它们进行CAR-E治疗时，CAR-T细胞能够快速扩增并清除癌症。 这表明，即使少量的CAR-T细胞也能在CAR-E的辅助下成功清除癌症。

目前，研究团队正计划启动CAR-E疗法的首次临床试验，首要目标是确保安全性和确定最佳剂量与给药时机。研究者们对CAR-E疗法的前景充满期待，相信它将为CAR-T细胞疗法带来重大改进，为患者提供更有效的癌症治疗方案。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Taha Rakhshandehroo et al. . Nature Biotechnology, 2024, doi:10.1038/s41587-024-02339-4.

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