Science：胡海岚团队阐明氯胺酮作为快速抗抑郁药物的脑区特异性作用机制

来源：生物世界 2024-08-12 10:53

浙江大学脑科学与脑医学学院/双脑中心胡海岚教授团队在2018年和2023年的两篇Nature论文中分别阐明了氯胺酮的快速和长效神经机制，共同提示了外侧缰核作为一个关键脑区在氯胺酮的抗抑郁作用中发挥了极其重要的作用。然而之前的工作仍然遗留了两个重要的未解难题：

1、氯胺酮的靶点分子 NMDA型谷氨酸受体 在大脑广泛表达，那氯胺酮究竟是同时作用于全脑还是有特异性的靶向脑区？

2、前人研究发现氯胺酮在海马、皮层等脑区起作用，那么这些脑区和外侧缰核的作用之间有什么联系？

2024年8月9日，胡海岚教授团队（博士后陈敏为第一作者）在Science期刊发表题为：Brain region specific action of ketamine as a rapid antidepressant的研究论文。

作为该团队氯胺酮研究三部曲之三，该研究工作在前期的基础上，进一步回答了外侧缰核为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间上下游信号通路的联系。

这一研究成果进一步丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制理论体系，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论支持。

氯胺酮特异性抑制外侧缰核神经元

氯胺酮的主要分子靶点是NMDA谷氨酸受体。然而，NMDA受体在全脑是广泛表达分布的。因此，一个重要的科学问题由此产生：氯胺酮在发挥其抗抑郁作用时是同时作用于全脑的NMDA受体还是特异性作用于一个或者少量的关键脑区，进而启动下游的一系列反应最终实现其抗抑郁的作用效果。

为了回答这个问题，研究团队在慢性束缚应激抑郁造模的小鼠上腹腔注射抗抑郁剂量（10mg/kg）的氯胺酮，然后在给药后1小时分别制备外侧缰核和海马CA1的脑片，电生理记录NMDA受体介导的突触电流，实验发现氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显的抑制作用。除此之外，研究团队还在活体动物水平上进一步验证了氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电而没有影响海马椎体神经元的活动性。因此，离体和在体电生理的实验结果共同提示了氯胺酮对NMDA受体的抑制作用具有脑区特异性。

氯胺酮脑区特异性作用神经机制

针对氯胺酮脑区特异性作用的可能神经机制，结合氯胺酮作为活动性依赖的药物特点，研究团队首先猜测可能是由于不同脑区神经元的活动性高低差异造成的。在体电生理记录的实验结果确实显示在抑郁状态下外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。为了进一步验证这一猜想，研究团队利用光遗传抑制外侧缰核神经元的活动性或者是用化学遗传增强海马神经元的活动性，成功逆转了这两个脑区神经元对于氯胺酮的敏感性，由此证明了神经元活动性确实影响了氯胺酮的作用效果。除此之外，研究团队在研究过程中还发现了外侧缰核神经元和海马神经元的一处不同：外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元。该特征使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制之后其电流更难以恢复。

综上所述，氯胺酮活动依赖的药物特性、不同脑区神经元的活动性高低以及不同脑区突触外NMDA受体的储备等原因共同导致了氯胺酮作用的脑区特异性作用。