程强/魏妥团队开发简化LNP系统，实现器官和细胞双重特异性靶向递送mRNA，用于精准肿瘤治疗

来源：生物世界 2024-10-14 14:40

这项概念验证研究充分展示了SELECT在肿瘤精准治疗中的应用价值，也为器官和细胞双重靶向mRNA治疗提供了新策略。

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位microRNA（miRNA）研究先驱，他们发现了miRNA及其在转录后基因调控中的作用，从而揭示了基因活性如何被调控的基本原理。

2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位mRNA技术奠基人，他们发现了核苷碱基修饰，从而开发出了有效的mRNA疫苗来对抗。

而最近，我国学者将miRNA与mRNA技术结合，开发了一种具有器官和组织特异性靶向的mRNA-LNP递送平台，并用于肿瘤肺转移的治疗。

2024年10月10日，北京大学未来技术学院程强课题组与中国科学院动物研究所魏妥课题组合作，在AdvancedMaterials 上发表了题为：Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model的研究论文。

该研究通过结合基于脂质纳米颗粒（LNP）的靶向递送和mRNA序列的受控表达，开发了一种器官和细胞双重特异性的mRNA-LNP递送平台，其具有简化的三组分LNP，可以将mRNA靶向递送到肺、肝脏和脾脏，通过在mRNA序列中引入特定的miRNA靶位点，进一步增强了mRNA在靶组织中特定细胞类型的蛋白质翻译控制。

研究团队将这一联合策略命名为SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting），其根据细胞内miRNA丰度来区分和正常细胞的mRNA表达。在瘤肺转移小鼠模型中，SELECT递送了编码肿瘤特异性细胞毒性蛋白（hELANE）的mRNA（引入了miR-142和miR-126靶位点），表现出选择性mRNA递送到肿瘤病灶并显著抑制了肿瘤生长。

总的来说，SELECT具有作为新型精准方法的巨大潜力，也为靶向特定细胞类型的其他mRNA疗法提供了良好前景。

鉴于mRNA具有表达任何蛋白质的潜力，其已被广泛应用于疫苗开发、蛋白质替代疗法和基因编辑等多个领域。然而，要实现这些目标，就需要确保mRNA被安全、高效地递送到特定组织和细胞中，但目前这仍然是一个关键挑战。

脂质纳米颗粒（LNP）作为最有效的非病毒载体之一，促进了mRNA药物的显著成功。2020年底，两种mRNA-LNP疫苗获得紧急使用授权用于防治感染，并随后在2021年获得了拉斯克奖，2023年获得了诺贝尔生理学或医学奖，这标志着mRNA药物研发的重要里程碑。此外，基于mRNA-LNP技术的感染性疾病、肿瘤疫苗，以及肝脏疾病基因编辑和蛋白质替代疗法的研发也取得了显著的临床进展。

然而，由于肝外靶向技术相对不成熟，mRNA-LNP疗法在非肝组织中的应用受到限制。为了克服这一限制，研究人员做出了巨大的努力，旨在开发器官特异性LNP技术。

尤为引人注目的是，2020年4月,程强、魏妥等人在Nature Nanotechnology期刊发表论文，开发了一种器官选择性靶向纳米颗粒平台 SORT，SORT递送系统通过在广泛使用的四组分LNP系统添加阳离子脂质（例如DOTAP）、阴离子脂质（例如18PA）或可电离脂质（例如DODAP）作为第五组分，可将mRNA选择性递送到小鼠的肺、脾脏或肝脏。

SORT递送系统为开发肺、脾脏和肝和肝脏靶向的LNP提供了一种简便而通用的策略，也已被其他研究组广泛验证。然而，SORT策略目前无法区分靶组织中的不同细胞类型，而实现这一点对于精准治疗尤为重要。

除了递送载体外，研究mRNA货物本身也很重要，因为mRNA分子实际上是mRNA-LNP纳米药物的效应分子。控制特定组织和细胞中mRNA的选择性表达，可能为增强递送特异性提供额外途径。

最近有研究表明，通过将siRNA靶位点引入Cas9 mRNA骨架，可以减少肝细胞中的脱靶编辑，从而增强肺和脾脏中LNP介导的基因编辑的特异性。同样，内源性miRNA也能特异性识别靶序列，从而减少靶mRNA的翻译。更重要的是，内源性miRNA不需要额外的递送载体，因此提供了更方便的利用策略。

之前的研究表明，在治疗性mRNA中引入miR-122特异性靶向位点（122ts）和miR-142特异性靶向位点（142ts），可以在肿瘤内注射mRNA-LNP后显著降低肝脏和脾脏中的mRNA表达，这是因为miR-122主要在肝脏中表达，而miR-142主要在脾脏中表达。鉴于内源性miRNA的细胞异质性，这一策略提供了一种利用内源性特异性miRNA来控制mRNA表达的可行方法，因此具有开发mRNA-LNP细胞特异性递送平台的巨大潜力。

在这项最新研究中，研究团队尝试通过一种将LNP优化和mRNA工程相结合的协同策略，开发器官和细胞双重特异性的mRNA-LNP技术。

SM-102 LNP在抗击COVID-19大流行以及肝脏靶向的mRNA的安全性和疗效方面，已得到广泛证明。因此，SM-102 LNP可作为mRNA疗法的理想载体之一。遵循SORT策略，研究团队首先获得了肺靶向的SM-102 LNP，并发现减少LNP组分可以大大提高mRNA的递送效率。与四组分和五组分的LNP相比，三组分LNP（简化靶向LNP，stLNP）在特异性、有效性和稳定性方面具有良好的平衡。

stLNP不仅为靶向递送至肺、脾脏和肝脏提供了通用策略，而且大大简化了优化过程。此外，在mRNA中引入142ts，显著降低了肺靶向stLNP和肝脏靶向stLNP在脾脏的表达泄漏，并提高了stLNP向肺和肝脏的器官递送效率。

通过进一步分析肿瘤细胞与正常肺组织中miRNA丰度的差异，研究团队将142ts-126ts双靶点整合到mRNA中。该策略显著降低了mRNA在肺中的表达，同时保持了其在肿瘤细胞中的高表达，从而提供了一种将mRNA精确递送到肺组织中肿瘤细胞的方法。

这些实验结果提示我们，只要在mRNA序列中引入适当的miRNA靶位点，或许就可以实现细胞特异性的mRNA递送。研究团队将该平台命名为SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting）。

为了验证SELECT对肿瘤的精准治疗，研究团队筛选并鉴定了编码肿瘤特异性杀伤蛋白（hELANE）的最佳mRNA，该蛋白可以特异性杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞造成的损失最小。miR142ts-126ts SELECT-hELANE在细胞B16F10的肺转移模型中实现了精确的肿瘤递送和高效的肿瘤抑制效果。

这项概念验证研究充分展示了SELECT在肿瘤精准治疗中的应用价值，也为器官和细胞双重靶向mRNA治疗提供了新策略。

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