STTT：王福俤/闵军霞/吴钰祥团队绘制铁死亡进展与慢病防治全景图

来源：生物世界 2024-10-19 11:22

该文章对新的潜在治疗靶点、潜在干预物质和策略进行了总结。

浙江大学王福俤教授/闵军霞教授团队及江汉大学吴钰祥教授团队合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Iron homeostasis and ferroptosis in human diseases: mechanisms and therapeutic prospects（人类疾病中的铁稳态与铁死亡：机制与治疗前景）的长篇综述文章，共引用文献1001篇。

该论文全面总结了铁代谢和铁死亡的多种驱动因素，包括铁过载、脂质过氧化和细胞氧化还原失衡的研究进展，系统地展示了铁死亡在癌症、代谢障碍、遗传性疾病、心系统疾病、系统疾病、肌骨系统疾病等常见人类慢性疾病发生发展中的作用，同时总结和讨论了靶向铁死亡的的干预靶标、潜在药物和治疗方法的研究进展，为人类慢性疾病防治提出了新的思路和见解。

一、铁稳态和铁死亡的发展历程

铁是人体必需的微量元素之一，参与 血红蛋白的合成和多种酶活性的调节，对人体生理功能至关重要，铁过载和铁缺乏都会引起机体代谢紊乱，维持铁稳态对于预防 缺铁性和 铁过载引发的疾病的发生具有重要意义。

铁死亡的历史与发展里程碑图

铁死亡（ferroptosis） 概念是在2012年由哥伦比亚大学的Brent R Stockwell 教授提出的，用于表述铁依赖性的脂质过氧化、活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式。但很久前就已观察到了类似铁死亡的细胞死亡，比如早在1955 年，Harry Eagle 的研究就发现氨基酸半胱氨酸（cysteine）对于细胞的存活和生长至关重要；1980 年，Shiro Bannai 发现了System Xc-是摄取谷胱甘肽（GSH）的关键组成成分胱氨酸的反向转运蛋白；在对神经细胞新陈代谢研究中，发现在神经细胞中存在一种氧化应激诱导的细胞死亡方式，称为氧化凋亡（Oxytosis），是由谷氨酸引起的。随后的研究发现化合物erastin和 RSL3均可以诱导非凋亡的、铁依赖的氧化型细胞死亡，基于此基础，Brent R Stockwell 教授提出了一种铁依赖的细胞死亡的概念，并将其称之为铁死亡（ferroptosis）。

目前铁死亡的调控机制已经逐渐明晰。例如，GSH/GPX4被确定为铁死亡调控的中心，多不饱和脂肪酸链的磷脂（PUFA-PL）为磷脂过氧化和铁死亡所必需，FSP1/CoQ10/NAD(P)H途径也被发现通过独立于GPX4的机制抑制铁死亡，而icFSP1作为FSP1的抑制剂，通过促使FSP1从细胞膜中重新定位和形成FSP1相变方式诱导铁死亡。王福俤教授团队明确SLC39A14是组织器官铁离子过载的转运蛋白，FerroTerminator1作为新型铁螯合剂抑制了组织铁积累和铁死亡。

二、铁死亡及其调控途径

越来越多的证据表明，铁死亡是一个受到复杂网络调控的细胞死亡方式，它涉及到铁稳态、脂质代谢和氧化还原系统的三个重要网络体系。

由于铁在控制细胞生存和死亡中占据中心地位，因此，维持细胞内的铁稳态对于保护细胞免受铁死亡的伤害至关重要，非酶催化的、铁依赖的Fenton链式反应可能对于铁死亡是必要的。细胞铁摄取主要由转铁蛋白/转铁蛋白受体（TF/TFR）系统调控，SLC39A14和DIMT1介导的非转铁蛋白结合铁的摄入。细胞内过多的铁主要储存在铁蛋白ferritin中，铁蛋白的存在保护细胞免受铁死亡。此外，铁蛋白质自噬（NCOA4介导的铁蛋白在溶酶体中的自噬降解）被发现通过释放铁蛋白中的游离铁来诱导铁死亡。

脂质代谢，特别是PUFA-PL的代谢是铁死亡的驱动因素。游离不饱和脂肪酸PUFA本身并不是铁死亡的驱动因素，氧化的PUFA尾部必须保留在膜结合的PL的环境中（即细胞膜上），促进铁死亡的发生。ACSL4催化游离PUFAs的转化为酰辅酶衍生物（PUFA-CoA），这些化合物进一步由LPCAT3催化生成PUFA-PL。ACSL4和LPCAT3可作为铁死亡的关键驱动因子，失去ACSL4或LPCAT3中的任一酶都会减少PL过氧化底物产生，从而增加细胞对铁死亡的抵抗力。

在铁死亡这一概念并认可之前，GPX4的缺失就被发现可以诱导细胞以一种脂质过氧化物依赖的、非凋亡的形式死亡。GPX4是一种硒蛋白，也是哺乳动物细胞中介导磷脂氢过氧化物还原的主要催化酶，因此GPX4是一种铁死亡的中枢抑制因子。此外过去几年已经发现了其他不依赖 GPX4 的铁死亡抑制系统，包括铁死亡抑制蛋白1(FSP1)/CoQ10系统、环GTP水解酶1（GCH1）/四氢生物蝶呤（BH4）系统，都可以通过独立于GPX4的方式来抑制铁死亡。

铁死亡及其调控路径

尽管铁死亡有着独特的遗传、形态学和生化特征，各种细胞死亡方式间可能存在交互或协同作用，这使得铁死亡的调控更加的复杂。

三、铁死亡在疾病中的作用

越来越多的证据表明，铁死亡在许多生物学和病理过程中起着重要作用，并参与多种人类疾病的发生和进展。

在方面，铁死亡的诱导剂和抑制剂均具有重要的治疗潜力。铁死亡在肿瘤发生发展的各个阶段，包括上皮间质转化、生长、转移等环节都发挥着重要作用。研究表明，抑制GPX4或其它相关通路可以诱导铁死亡，从而抑制生长、转移和耐药，并增强治疗的疗效。铁死亡在肿瘤治疗中的作用是多方面的，包括直接诱导肿瘤细胞死亡、调节肿瘤微环境、影响和免疫反应等。阐明铁死亡的分子机制和调控网络，将为开发新的肿瘤治疗策略提供更多的靶点和方法。

代谢性疾病

铁死亡的特征是细胞内铁含量增加和脂质过氧化，这与多种代谢性疾病的病理过程有关。例如，在代谢相关脂肪性肝病和代谢性脂肪性肝炎中，铁死亡可能与肝脏铁过载和氧化应激有关，这可能导致肝细胞损伤和炎症反应。此外，铁死亡还可能与、肥胖、高血脂症等代谢性疾病的发病机制相关，因为这些疾病通常伴随着氧化应激和炎症反应，这些都是诱导铁死亡的关键因素。使用铁螯合剂来降低组织细胞内的铁含量，或者抗氧化治疗来减少脂质过氧化，都有助于抑制铁死亡，从而为代谢性疾病的治疗提供新的策略。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病受激素、免疫调节剂和代谢因子的影响，在不同的发展阶段均表现出铁死亡的特征，包括铁代谢紊乱和脂质过氧化积累。在性、系统性红斑等自身免疫性疾病中，铁死亡可能通过影响免疫细胞的功能和调节炎症反应来发挥作用，影响疾病的进程。铁死亡在免疫细胞中的调节作用也可能为自身免疫性疾病的治疗提供新的策略。

遗传性血色病

调节铁代谢基因的遗传突变引起的遗传性血色素沉着症会引起系统性铁过载，铁沉积在各个器官中通过芬顿反应引起氧化损伤，最终导致严重的慢性并发症，包括、糖尿病和心脏病。地中海贫血患者由于需要长期反复的输血治疗，也很容易造成机体内铁的逐渐累积。铁死亡涉及多种分子和信号通路，包括GPX4、SLC7A11等关键蛋白，以及与脂质代谢和氧化应激相关的途径的异常都可能与遗传性疾病的发生有关。

心血管系统疾病

铁稳态的维持对正常的心血管功能至关重要，越来越多证据表明铁稳态失衡可能是多种心的共同特征，许多形式的心血管疾病的发展是由铁死亡推动的。由于心脏对能量的需求非常高，且特别容易受到氧化损伤，由不同的信号传导和代谢途径介导的铁死亡可导致、或。本文总结了心血管疾病中与铁死亡相关的关键因素以及降低心肌细胞对铁死亡的敏感性的策略来评估铁死亡对相关心血管疾病的影响。

中枢神经系统疾病

中枢神经系统中，铁参与髓鞘形成、神经递质合成和抗氧化酶功能，铁的摄取和排出受到多种分子的严格调控。衰老、炎症、等扰乱了中枢神经系统参与铁代谢的分子功能，是铁稳态失衡的主要因素。铁代谢调节因子表达异常或可能会导致细胞内铁增加，许多神经退行性疾病都存在铁在中枢神经系统和/或周围神经系统的特定区域蓄积，引起铁相关的自由基积累，从而诱导铁死亡。铁的积累和脂质过氧化与多种神经系统疾病的发展有关，同时伴随氧化还原失衡和线粒体功能障碍。针对这些铁死亡机制的药物研发和治疗手段，有望成为未来神经系统疾病治疗的新方向。

肌骨系统疾病

肌骨系统疾病包括肌肉减少症、骨关节炎、症等，这些疾病与增龄代谢紊乱相关。骨骼肌是机体重要的铁利用和储存组织之一，精确地调控肌细胞的死亡、清除和再生等活动对维持肌肉质量和正常生理功能非常重要，在肌骨系统疾病中，铁死亡的作用和调控机制逐渐受到关注。铁死亡可以抑制肌卫星细胞的增殖和分化，诱导骨骼肌细胞、软骨细胞死亡，作为疾病发生的驱动因素。同时，针对铁死亡的潜在作用靶点，如铁代谢、抗氧化系统、脂质代谢等，可能为肌骨系统疾病提供新的治疗策略。例如，通过调节铁代谢相关蛋白、增强抗氧化能力或抑制脂质过氧化，可能有助于减轻铁死亡对肌骨系统的影响，从而改善疾病的病程和患者。

铁死亡在多种疾病中发挥重要作用

该文章对新的潜在治疗靶点、潜在干预物质和策略进行了总结。一些小分子铁死亡调节剂如姜黄素、槲皮苷、芸香苷等在治疗各种疾病的临床前研究中已显示出潜力。然而，低靶向性和低生物利用度限制了其临床应用。利用纳米技术、pH响应释药系统、特异性分子包被等提高小分子化合物靶向性和生物利用度，实现精确的小分子物质递送和释放，增加在疾病部位的停留时间，并改善治疗效果。除此之外，该综述还总结了靶向铁死亡的临床研究取得的进展，以提高了对疾病机制的认识。

铁死亡作为一种独特的细胞死亡方式，在过去的十几年中备受关注。越来越多的证据表明，铁死亡在癌症、代谢性疾病、自身免疫疾病、中枢神经系统疾病、组织缺血/再灌注损伤、肌骨系统疾病等多种疾病的发病机制及治疗中发挥着关键作用。尽管靶向铁死亡的治疗在临床转化过程中仍面临许多障碍，对铁死亡的分子机制和调控网络的深入研究有望促进基于铁死亡的治疗策略的开发和临床转化，为疾病的治疗提供新的思路和方法。

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