中国学者发表Science论文，利用AlphaFold2指导药物发现

来源：生物世界 2024-10-19 13:58

研究表明，AlphaFold2模型可以获得与实验解析结构不同但能量低且与配体发现相关的构象，扩展了基于结构的配体发现领域。

洛克菲勒大学吕剑昆、北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan Roth、加州大学旧金山分校Brian K.Shoichet、哈佛大学医学院Andrew C.Kruse、斯坦福大学医学院GeorgiosSkiniotis等人在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery的研究论文。

该研究表明，AlphaFold2在生成蛋白质的3D模型以及预测配体结合能力方面是十分有效，这一AI模型可以对与配体发现相关的构象进行采样，大大扩展了基于结构的配体发现的适用性领域。这项研究也提示我们，AlphaFold2对新药发现具有极大潜力。

AlphaFold2是谷歌旗下公司DeepMind开发的一款人工智能程序，其强大的蛋白质结构预测能力震惊世界，达到了人类利用冷冻电镜等复杂仪器观测的水平，这是蛋白质结构预测领域史无前例的巨大进步。AlphaFold2的两位开发着Demis Hassabis和John Jumpe 更是获得了今年的诺贝尔化学奖。

基于AlphaFold2在预测蛋白质的3D结构的优异表现，这一人工智能系统可用于帮助识别多种候选药物。Bryan Roth教授表示，AlphaFold2极大地扩展了基于结构的配体数量，尽管回顾性研究对它们对这一目标的直接作用提出了质疑，但可能低估了AlphaFoldF2结构预测对新配体发现的能力。

在这项发表于 Science的研究中，研究团队旨在确定AlphaFold2不仅可用于预测潜在药物与已知配体的结合相互作用的可能性，还可以用于确定未知蛋白质中的配体结合位点，并预测其与潜在配体的相互作用。

因此，研究团队聚焦于两种蛋白 sigma-2（ 2）和5-HT2A，这两种蛋白以前没有用于AlphaFold2训练。sigma-2和5-HT2A属于两个不同的蛋白质家族（EXPERA和GPCR家族），两者在细胞间通讯中发挥重要作用，是治疗包括、精神分裂症及在内的神经系统疾病的潜在药物靶点。

AlphaFold2的预测结构和实验解析结构之间的差异

AlphaFold2围绕sigma-2和5-HT2A展示了具有多种可能结合位点的3D结构，研究团队通过冷冻电镜和X射线晶体衍射对AlphaFold2预测的5-HT2A配体的结构进行了测定，发现了与AlphaFold2预测相似的氨基酸残基调节。

研究结果显示，实验解析结构和AlphaFold2预测结构的命中率很高，相似度和亲和力也是如此。此外，尽管正交氨基酸残基构象与实验结构结构存在差异，但与AlphaFold2模型的对接仍取得了成功。

对sigma-2受体晶体结构和AlphaFold2结构的前瞻性筛选比较

接下来，研究团队通过回输实验数据给AlphaFold2，从而对配体结合进行第二次回顾性研究。基于实验和AlphaFold2，采用前瞻性和回顾性模型预测了多达16亿个候选药物。这一研究结果表明，与基于回顾性模拟的想法相比，AlphaFold2可能与基于前瞻性结构的配体发现更相关。

虽然模型的输出有一定的差异，但模型之间的成功率没有显著差异。对于sigma-2蛋白，基于AlphaFold2结构的蛋白质-配体相互作用的命中率为54%，基于晶体结构的命中率为51%。同样，对于5-HT2A蛋白，基于AlphaFold2结构的命中率为26%，基于冷冻电镜结构的命中率为23%。

AlphaFold2用于配体预测

总的来说，这项发表于 Science 的研究表明，AlphaFold2模型可以获得与实验解析结构不同但能量低且与配体发现相关的构象，扩展了基于结构的配体发现领域。因此，在这项研究中使用这些蛋白质既有助于测试AlphaFold2等AI预测模型的功能，也可能为治疗这些和其他神经系统疾病的候选药物研究提供可操作的数据。

Bryan Roth教授总结道，通过AlphaFold2，理论上创造药物的可能性几乎是无限的，并且可以达到治疗疾病的预期目标，这种人工智能工具是非常宝贵的。接下来，研究团队将测试这些结果是否适用于其他治疗靶点和靶点类别。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻