Acta Pharm Sin B:五味子酚通过抑制miR |
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Acta Pharm Sin B:五味子酚通过抑制miR-802激活ampk介导的肝脂质代谢调节来改善非酒精性脂肪肝疾病
来源:100医药网 2024-10-31 10:28
本研究是第一个证明五味子酚是NAFLD预防和治疗的有效药物的研究,五味子酚的治疗效果归因于促进脂肪分解和脂肪酸氧化,以及其抗脂肪生成活性。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病,它是一种进行性疾病,范围从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、和。肥胖和2型是NAFLD的主要危险因素。目前,NAFLD影响着超过25%的世界人口,是一个全球性的健康问题。由于NAFLD的发病机制复杂,目前仍缺乏令人满意的药物治疗方法。值得注意的是,治疗选择仅限于生活方式的调整和间接控制药物,如降血脂剂、胰岛素增敏剂和肝保护剂。然而,对大多数患者来说,长期坚持服用这些药物是困难的,而且大多数间接药物并不总是有效地防止病情恶化。因此,迫切需要开发新的NAFLD治疗药物。
尽管NAFLD的发病机制尚不清楚,但脂质代谢紊乱通常在其发展的初期和关键阶段参与。脂肪酸的新合成增加,脂肪组织的脂质流入,脂质分解减少,可促进肝细胞内过度的脂质沉积,导致肝骨病。因此,逆转肝脏脂质代谢紊乱可能是改善NALFD9的有效策略。腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的代谢调节剂,可调节肝细胞糖脂代谢。
值得注意的是,在高脂肪饮食(HFD)喂养的小鼠中,肝脏AMPK(一个主要导致NAFLD过度脂质沉积的因素)被减弱了。AMPK的激活通过抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化来防止肝脏脂肪变性。此外,AMPK的缺失加剧了肝脏特异性AMPK敲除小鼠NAFLD的病理特征。因此,AMPK在减少脂质沉积和改善肝脏脂肪变性中起着关键作用。
异常表达的miRNAs与NAFLD中AMPK功能受损有关。Mirna可通过促进信使RNA的切割或抑制蛋白质翻译来调节转录后基因的表达。NAFLD患者和健康个体的microRNA表达谱差异显著,microRNA异常表达对NAFLD的发生和进展起着至关重要的作用。此外,临床研究表明,某些mirna可作为NAFLD、预后和治疗的生物标志物。
值得注意的是,失调的miRNAs抑制AMPK在肝脏中的表达和活性,促进NAFLD。例如,肝脏miR-33、miR34a、miR-1224-5p和miR-291b-3p在NAFLD中上调,通过抑制AMPK活性导致肝脏脂质代谢紊乱和肝脏脂肪变性。相反,抑制它们的过表达可提高AMPK活性,从而减少肝脏中的脂质积累。因此,miRNA/AMPK轴可能代表NAFLD治疗的潜在治疗靶点。
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近日,来自北京协和医学院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism 的文章,该研究表明五味子酚通过抑制miR-802激活ampk介导的肝脂质代谢调节来改善疾病,五味子酚可能是抗nafld药物开发的潜在先导化合物。
非酒精性脂肪性肝病是一种常见的代谢性肝病,以肝脏脂肪变性为特征。目前,令人满意的药物治疗NAFLD仍然缺乏。肥胖和糖尿病是NAFLD的主要原因,具有抗肥胖和抗糖尿病活性的化合物被认为是治疗NAFLD的合适人选。
五味子酚对游离脂肪酸处理HepG2细胞脂质积累的影响
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在这项研究中,生化和组织学分析显示,天然木脂素五味子酚(SAL)有效地减少了游离脂肪酸(FFA)处理的HepG2细胞和高脂肪饮食(HFD)诱导的NAFLD小鼠的脂质积累,改善了肝脏脂肪变性。此外,分子分析、microRNA (miRNA)-seq和分析显示,SAL可能通过靶向miR-802/腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)途径改善NAFLD。在NAFLD小鼠中,肝脏特异性过表达miR-802显著损害了sal介导的肝脏保护,降低了磷酸化(p)-AMPK和PRKAB1的蛋白水平。
双荧光素酶分析进一步证实,miR-802通过结合小鼠Prkab1或人PRKAA1的3 非翻译区抑制肝脏AMPK的表达。此外,PRKAA1基因沉默阻断了sal诱导的ff处理HepG2细胞中AMPK通路的激活。结果表明,SAL是通过调节miR-802/ ampk介导的脂质代谢来治疗NAFLD的有效候选药物。
五味子酚通过AMPK途径影响游离脂肪酸处理的HepG2细胞脂质积累
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综上所述,本研究是第一个证明五味子酚是NAFLD预防和治疗的有效药物的研究,五味子酚的治疗效果归因于促进脂肪分解和脂肪酸氧化,以及其抗脂肪生成活性。此外,五味子酚通过抑制miR-802调节ampk介导的脂质代谢,对NAFLD发挥保护作用。该研究结果表明,由于其对miR802/AMPK轴的调节作用,五味子酚可能是抗nafld药物开发的潜在先导化合物。( 100yiyao.com)
参考文献
Bin Li et al. Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3949-3963. doi: 10.1016/j.apsb.2024.05.014.
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