Nature子刊：浙大团队利用表观遗传构建“现货通用型”干细胞疗法

来源：生物世界 2024-11-03 16:35

浙江大学基础医学院研究人员首次在人间充质干细胞（MSC）的B2M基因附近发现一个精准调控HLA-I表达的促炎因子响应型超级增强子——B2M-SE。

近日，浙江大学基础医学院柳华、欧阳宏伟团队和浙江大学医学院附属第一医院邹晓晖团队合作，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为Downregulating human leukocyte antigens on mesenchymal stromal cells by epigenetically repressing a 2-microglobulin super-enhancer 的研究论文。

该研究发现了一个对干扰素 敏感的 2微球蛋白超级增强子（B2M-SE），是调节人间充质（MSC）HLA-I表达的关键调控因子。对MSC中的B2M-SE进行靶向表观遗传抑制，产生了一种新型通用型干细胞 GLOBES，可将细胞表面HLA-I的表达降低至不足以激活同种异体T细胞的阈值，同时保持足以逃避自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的水平。在人源化小鼠模型中，经过表观遗传编辑的MSC通过逃逸系统而显示出更好的生存能力，从而能够在急性肺损伤中发挥增强的治疗效果。因此，有针对性地对B2M-SE进行表观遗传抑制，可能有助于开发现货型同种异体细胞疗法。

研究团队通过ChIP-seq、RNA-seq等测序手段和分析，首次在人间充质干细胞（MSC）的B2M基因附近发现一个调控HLA-I表达的促炎因子响应型超级增强子 B2M-SE。

针对B2M-SE进行表观遗传抑制，产生的新型通用型干细胞GLOBES（Goldilocks-Level Of B2M Expression MSC）在炎症微环境中将HLA-I表面表达量维持在 不高不低 水平（Goldilocks-level），即既不 高到 激活T细胞，也不 低到 激活NK细胞，使其处于免疫豁免状态。

在人免疫系统重建的小鼠模型里，GLOBES既不会引起初次免疫反应，也不会引起继发免疫反应，并且相较于未编辑的MSC，在未使用免疫抑制剂的情况下，其在同种异体免疫系统中的存活时间延长3倍以上，长达40天以上。 不仅如此，GLOBES在人免疫系统重建小鼠的LPS致急性肺炎模型中展现了更强的生存优势和更好的再生修复效果。

以上研究揭示了同种异体干细胞移植后发生免疫排斥的表观调控新机制。不仅如此，通过生物信息学分析，该机制和靶点也广泛存在于其他种属和其他类型的细胞中。该通用型细胞构建策略的优势在于：

1）调控过程无需敲除任何基因，也无需过表达任何基因，即无需改变HLA基因的DNA序列，大幅增加了编辑后细胞的基因组稳定性和安全性；

2）调控靶点只有一个，表观抑制一步到位，极具简便性。

该策略构建的细胞为同种异体细胞疗法提供了一种通用型种子细胞源，为进一步推动细胞治疗、造福于更多患者另辟蹊径。

图5同种异体免疫排斥的表观调控机制图

良渚实验室/浙江大学博士后王飞、浙江大学城市学院医学院博士后李然、浙江大学2021级博士生徐婧怡等为论文共同第一作者，良渚实验室/浙江大学医学院柳华副教授、欧阳宏伟教授和浙江大学医学院附属第一医院邹晓晖研究员为论文共同通讯作者。

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