Nature：胸腺细胞的“刻意失误”——科学家揭示免疫系统教育背后的“噪声”艺术

来源：100医药网 2025-08-23 12:01

来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，胸腺并非按照固定指令教育免疫细胞，而是通过主动放大基因组中的“噪声”从而上演了一场精心设计的“混乱教学”。

我们每个人的系统都是一支强大的军队，但如何确保这支军队只攻击外敌、不伤害自身？这个问题的答案，部分隐藏在一个名叫 胸腺 的小器官里。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Thymic epithelial cells amplify epigenetic noise to promote immune tolerance 的一项研究颠覆了传统认知，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，胸腺并非按照固定指令教育免疫细胞，而是通过主动放大基因组中的 噪声 从而上演了一场精心设计的 混乱教学 。

过去二十年，科学家们将目光聚焦于一个名为AIRE的基因，其就像免疫教育的 总教官 ，指挥胸腺上皮细胞表达全身各组织的特定蛋白，让免疫细胞提前认识 自己人 ，AIRE的突变会导致严重自身免疫病的发生。这项研究中，研究人员提出了一个更根本的问题，即在AIRE上场之前，细胞是如何获得这种 变身 能力的？他们发现，真正的 幕后导演 其实是著名的抗癌蛋白p53，而其所采用的手段令人意外，即主动放开对 噪声 的压制。

这项研究中，研究人员利用先进的单细胞多组学技术同时分析了几万个胸腺上皮细胞的基因表达和染色质状态。他们发现：（1） 杂音 才是关键信号：在那些成功表达外组织基因的细胞中，其基因周边原本紧密的染色质会出现随机 松动 从而产生大量被视为测序噪声的 峰外信号 （OOP）；这些 杂音 能预测异位基因表达的能力且远超正式开放的染色质区域。（2）不依赖AIRE：即使在AIRE基因敲除的小鼠中，这种染色质 松动 和噪声放大依然发生，证明其是更上游的基础事件。（3）p53是 纪律委员 ：胸腺细胞在成熟过程中会系统性抑制p53的活性，即上调其抑制因子（比如Mdm2）并下调其激活因子，这就好比在课堂上主动放松了纪律一样。（4）一旦管得太严，就会出问题：当研究人员构建p53功能增强的小鼠后，胸腺细胞的染色质变得 过于安静 ，无法有效表达多样化的自身抗原。这些小鼠长大后会出现免疫系统的失调，多个器官出现自身免疫攻击的迹象。

p53过度活跃会抑制染色质的噪音和mTEC的可塑性

那么这种 噪声 的本质是什么？研究人员发现，这些容易 松动 的区域富含多聚腺嘌呤/胸腺嘧啶（poly-AT）序列，这类DNA序列天生不易被紧密包裹，就像一根不易弯曲的吸管自然形成了基因组中的 不稳定点 ，这样就成了天然的噪声源。这种不稳定性或许是一把双刃剑，其虽然为胸腺细胞提供了随机表达基因的潜能，但也带来了更高的基线DNA损伤风险，研究者指出，这些区域伴随着更多的DNA损伤标记（ H2AX）和拓扑异构酶聚集。

有意思的是，当研究者将这一发现延伸到模型时也看到了同样的规律，即p53缺失的的染色质噪声更大且细胞身份更混乱，这样其就更容易恶化转移；而p53功能正常则能维持细胞身份的纯洁。这就表明，p53通过抑制表观遗传噪声来维持细胞稳定性，这或许就成了其抑制癌症发展的一个全新且普适的机制。

综上，这项研究为我们理解生命调控提供了全新的范式：（1）战略性混乱：生命的高级有序有时需要通过调控的 无序 来实现。胸腺利用基因组的固有噪声，完成了免疫教育的关键一步；（2）p53的双重身份：其不仅是基因组的守护者，更是细胞命运的 守门人 ，其能通过调控表观遗传的稳定性在免疫和癌症中发挥核心作用；（3）疾病治疗新靶点：相关研究结果为自身免疫病和癌症治疗指明了新方向，或许未来我们可以通过精细调控特定细胞的 噪声 水平从而来治疗疾病，而不是一味地追求沉默或激活。（100yiyao.com）

参考文献：

Gamble, N., Caldwell, J.A., McKeever, J.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09424-x

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