NCB：剑桥大学团队发现，一种治疗青光眼的药物可以让细胞“吐出”tau蛋白，改善小鼠认知!

来源：奇点糕 2024-11-27 14:01

研究发现一种治疗青光眼的药物——碳酸酐酶抑制剂——可以降低细胞tau蛋白水平。

来自剑桥大学的研究团队利用转基因斑马鱼模型，对1400多种经过美国食品药品监督局（）批准的药物化合物进行了筛选，发现一种治疗青光眼的药物 碳酸酐酶抑制剂 可以降低细胞tau蛋白水平。

碳酸酐酶抑制剂可以使溶酶体移动至细胞表面，促进细胞 吐出 tau蛋白，从而降低总tau水平和磷酸化tau水平。对于携带人类tau突变的小鼠模型，碳酸酐酶抑制剂治疗使小鼠大脑tau水平下降，记忆和认知能力得到提高。

研究发表在《自然 化学生物学》杂志上。

研究人员构建了具有明显tau毒性，并且适用于中等通量筛选的脊椎动物模型 转基因斑马鱼tau蛋白病变模型 在鱼视网膜中表达人类野生型tau。由于tau蛋白毒性，视网膜细胞会在几天之内迅速退化，表现为光感受器丢失和感光细胞退化，这种退化过程可以有效模拟tau病理变化。

研究人员共测试了1437种药物，以斑马鱼杆状光感受器变性改善评价tau毒性，筛选选中了methocarbamol。3 M浓度的methocarbamol可以显著挽救tau诱导的感光细胞退化、脊柱和体轴的形态缺陷，降低总tau和磷酸化tau水平。

methocarbamol改善tau毒性相关病理、降低tau水平

methocarbamol是一种碳酸酐酶（CA）I抑制剂，根据药物数据库预测，会与其他CA同工酶相互作用。研究人员假设CA在methocarbamol改善tau毒性中起到关键的调节作用。通过进行RNA逆转录，研究人员找到了斑马鱼眼睛和神经元中表达CA的基因，并通过CRISPR Cas9使这些基因表达水平降低，10天后，可以观察到斑马鱼光感受器丢失和形态缺陷得到改善。也就是说，抑制CA可以预防斑马鱼模型中的tau毒性。

使用荧光信号标记神经元中的tau蛋白可以发现，抑制CA表达可以加速tau蛋白的清除速度。研究人员假设CA抑制剂是通过溶酶体清除tau的，但是在加入溶酶体抑制剂氯化铵之后，并没有阻止CA抑制剂对tau清除的加速作用。类似的实验显示，CA抑制剂对光感受器的保护作用也不依赖于自噬和蛋白酶体。

CA抑制增加tau清除率，但不会影响体内蛋白酶体或自噬降解

这就奇怪了，CA抑制剂究竟是如何促进tau清除的呢？

溶酶体除了可以降解细胞内的蛋白质，还可以将毒性蛋白通过胞吐作用排出到细胞外。通过之前的实验可知，虽然氯化铵抑制溶酶体酸化，影响溶酶体内部的降解环境，但是并没有影响tau清除，而CA抑制剂促使溶酶体的pH升高，增强了溶酶体的胞吐作用，使溶酶体移动至细胞边缘与细胞膜融合，释放tau至细胞外基质。这些被分泌出去的tau未被磷酸化，不具备引发蛋白聚集的 种子能力 ，因此可以减轻tau积累带来的细胞毒性。

CA抑制剂通过溶酶体胞吐诱导tau分泌

接下来，研究人员在携带P301L tau突变的转基因小鼠中测试了CA抑制剂甲唑胺的效果。通过皮下植入渗透性微型泵，连续28天给药（10、20或50mg/kg/天），结果显示，低浓度甲唑胺也可以显著抑制小鼠大脑的CA活性，并且显著降低总tau-P3-1L水平；50mg/kg/天可以有效减少过度磷酸化tau水平，显著降低了毒性tau积累。

小鼠总tau和磷酸化tau水平降低

在携带P301S tau突变的PS19转基因小鼠中评估甲唑胺对认知的治疗效果。小鼠从6月龄开始逐渐形成tau聚集，在8-10月龄表现出较为严重的神经退行性症状。在小鼠8-9月龄和9-10月龄时分别植入皮下渗透性微型泵，进行每日20mg/kg甲唑胺给药，为期28天。结果显示，甲唑胺治疗显著减少了小鼠海马的神经元丢失，降低磷酸化tau积累，并且提高了小鼠对新事物的识别能力。

总的来说，研究证明CA抑制剂可以调节溶酶体酸化，促进通过胞吐作用的tau分泌，从而降低神经元内的tau水平，改善斑马鱼和小鼠模型中的神经元丢失和行为缺陷，展示了CA抑制剂用于治疗tau异常聚集为主要病理特征的神经退行性疾病的可能性，同时也说明，刺激毒性蛋白的非常规分泌可能是治疗相关疾病的有效方法。

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