Immunity:揭示急性抑制线粒体ATP产生导致炎症反应机制,有望开发治疗炎症性疾病的新方法 |
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来源:100医药网 2024-12-06 11:37
如果线粒体中的 ATP 急剧下降,一种称为细胞色素 c 的对细胞凋亡非常重要的蛋白就会被困在线粒体中,这时即使从外部接收到信号,细胞也不会死亡。人体细胞在遭受应激下是生存还是死亡,主要取决于它们的线粒体。在一项新的研究中,来自弗莱堡大学医学院的研究人员如今证实线粒体能量生产的突然停止会阻止正常的细胞死亡(所谓的细胞凋亡),反而会引发炎症反应。
相关研究结果于2024年11月20日在线发表在Immunity期刊上,论文标题为 Acute suppression of mitochondrial ATP production prevents apoptosis and provides an essential signal for NLRP3 inflammasome activation 。
论文通讯作者、弗莱堡大学医学中心神经病理学研究所科学家Olaf Gro 教授解释说, 我们发现,线粒体提供了一种决策辅助作用:它们能调节细胞是进行干净、无声的细胞凋亡,还是释放促炎信使物质。这一发现有助于我们更好地了解人体如何在细胞保护和防御机制之间保持平衡。这可能为治疗炎症性疾病开辟新的途径。
健康的复杂相互作用
细胞活动的通用 燃料来源 是三磷酸腺苷(ATP)。如果线粒体中的 ATP 急剧下降,一种称为细胞色素 c 的对细胞凋亡非常重要的蛋白就会被困在线粒体中,这时即使从外部接收到信号,细胞也不会死亡。相反,线粒体会激活触发炎症反应的机制,使组织处于警戒状态,为应对可能的威胁做好准备。
这些作者指出当细胞同时受到挑战时,细胞凋亡会受到抑制,而 NLRP3 激活会占上风。不同结构的 NLRP3 激活剂,包括尼日利亚菌素(nigericin)、咪喹莫特(imiquimod)、细胞外 ATP、微粒和病毒,对细胞凋亡的抑制作用不是炎症小体激活的结果,而是它们对线粒体的影响。
NLRP3 激活剂原来是氧化磷酸化(OXPHOS)抑制剂,它们能破坏线粒体嵴的结构,从而导致细胞色素 c 的捕获。虽然这种效应本身不足以激活 NLRP3,但当 OXPHOS 抑制剂与瑞喹莫德(resiquimod, Yoda-1)结合使用时,OXPHOS 抑制剂就成了 NLRP3 的触发器,这表明 NLRP3 的激活需要两个同时出现的细胞信号,其中一个来自线粒体。因此,NLRP3 激活剂对 OXPHOS 和细胞凋亡的抑制为细胞死亡决定提供了严格的条件。
这种所谓的 双信号机制 确保只有在发生严重危险时才会触发炎症,从而保护健康细胞。这使人体能够有针对性地对威胁做出反应,同时防止不必要的炎症对组织造成损害。这一发现可能有助于治疗与炎症过程相关的疾病,如、2 型或严重的 病例。
Gro 说, 未来,有可能特异性地靶向线粒体或NLRP3激活来设计药物,以便更好地控制炎症,一方面防止健康组织受损,另一方面促进系统对感染的免疫反应或对癌症的排斥。 (100yiyao.com)
参考资料:
Benedikt S. Saller et al. . Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2024.10.012.
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