李湘盈/高晓飞/童向民团队发现抗癌药物BRAF抑制剂可增强红细胞生成和治疗贫血 |
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来源:生物世界 2024-12-07 09:36
该研究强调了BRAFi是一种潜在的治疗候选药物,可促进贫血的恢复或促进体外红细胞生成。北京大学生命科学学院李湘盈研究员、西湖大学生命科学学院高晓飞研究员、浙江省人民医院童向民教授等在Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling的研究论文。
该研究表明,癌症治疗药物BRAF抑制剂(BRAFi)通过激活MAPK信号通路,增强红细胞生成以及治疗。
细胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是哺乳动物细胞增殖、存活和分化不可或缺的,并显著影响红细胞生成。该通路的激活是由细胞因子(例如EPO)和因子(SCF)介导的,它们与各自的受体(EPOR和KIT)结合,启动下游信号过程。
SCF-KIT相互作用对红系祖细胞的增殖至关重要,而EPO-EPOR信号通路对晚期祖细胞和红系祖细胞的存活和成熟至关重要。SCF和EPO协同激活下游关键信号通路,调控红系发育。红细胞生成从自我更新到分化的转变需要KIT介导的ERK/MAPK信号通路的下降,这与细胞增殖能力下降相吻合,这一观点也得到了最近蛋白质组学和磷酸化信号通路研究的支持。
ERK/MAPK通路的突变发生于约30%的癌症之中,约7%表现为BRAF基因突变,其中90%是BRAFV600E突变,该突变导致ERK/MAPK信号通路的组成型激活,这种情况见于多种癌症类型,包括瘤、和。在/祖细胞(HSPC)中,BRAFV600E突变破坏了正常的造血和红细胞生成,导致毛细胞(HCL)和朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)等疾病。
为了发现新的促红细胞生成药物,研究团队设计了一种使用原代人造血干细胞/祖细胞(HSPC)的筛选系统。
结果显示,通常用来治疗BRAFV600E突变的的BRAF抑制剂(BRAFi)可以通过暂时延迟红系分化而有效促进祖细胞增殖和红细胞生成,值得注意的是,即使在细胞因子限制的条件下和先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)患者样本中,BRAFi也显示出显著的疗效。
从机制上来说,BRAFi在BRAFV600E突变细胞中抑制MAPK级联,而在野生型BRAF细胞中,却相反地发挥了放大作用,有效地增强了MAPK级联,促进了MAPK激活。此外,致癌性的BRAFV600E突变通过AP-1的过度激活破坏造血和红细胞生成,而BRAFi对HSPC的自我更新和分化影响很小。
在体外实验中,BRAFi增强了缺陷小鼠模型以及各种贫血小鼠模型(包括Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型)的造血和红细胞生成,显示出稳健的效果。在体内实验中,BRAFi可在严重免疫缺陷小鼠模型中增强人类造血和红细胞生成,并在Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型以及其他贫血模型中缓解贫血症状。
这一发现强调了MAPK通路在造血中的作用,并将BRAFi作为改善造血重建和治疗贫血(包括DBA)的有前景的治疗选择。该研究强调了BRAFi是一种潜在的治疗候选药物,可促进贫血的恢复或促进体外红细胞生成。
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