Front Med：细胞内检查点有望用于开发基于NK细胞的癌症免疫疗法

近期，一篇讨论自然杀伤（NK）细胞生物学治疗潜力的综述文章发表在Frontiers of Medicine期刊上，文章标题为 Intracellular checkpoints for NK cell cancer immunotherapy 。

NK细胞在对抗癌症和病毒感染的先天性反应中起着关键作用，它们在肿瘤中的存在与各种癌症患者的预后有关。然而，由于免疫调节信号失衡，肿瘤微环境中的 NK 细胞往往功能衰竭，表现为数量减少和功能受损。

这种衰竭受免疫检查点受体的影响，因为免疫检查点受体是抑制性细胞表面受体，可抑制抗反应。

值得注意的是，NK 细胞内的免疫检查点分子，如 FBP-1、EZH2、CIS、TIPE2 和 HIF-1 ，通过影响 NK 细胞的代谢、增殖、存活和细胞毒性，在 NK 细胞衰竭中发挥着重要作用。这些分子为癌症免疫疗法提供了一个通用靶点，因为它们对抗肿瘤免疫反应的影响在不同情况下是一致的。

NK 细胞与癌症之间错综复杂的关系因 HLA I 类分子的表达而变得更加复杂，HLA I 类分子与 NK 细胞表面上的抑制性 KIR相互作用，调节 NK 细胞的活性。

KIR及其配体的多态性为 NK 细胞与的相互作用增添了一层复杂性。此外，其他抑制性受体，如 CD94/NKG2A、PD-1、TIGIT 和 TIM-3，通常在肿瘤组织中表达，可作为背景检测分子，根据其配体的存在和水平影响抗肿瘤免疫反应。

细胞内的免疫检查点分子，如介导 NK 细胞凋亡的 BIM，可以作为靶点来增强抗肿瘤反应。事实证明，NK 细胞中 BIM 的缺失会增加其对凋亡的抵抗力，并在成熟后期积累，从而有可能增强其抗肿瘤能力。

同样，E3 泛素蛋白连接酶 Cbl-b 负向调节 NK 细胞的细胞溶解活性，抑制它可以改善 NK 细胞介导的控制。

CIS是IL-15信号转导的负调控因子，它在NK细胞中会被IL-15上调，而它的缺失会增强NK细胞对IL-15的敏感性、增殖、存活以及对肿瘤细胞的细胞毒性。

EZH2是多梳抑制复合体2的一个成分，是NK细胞效应功能的负调控因子，靶向它可促进NK细胞免疫疗法。FBP1是一种葡萄糖生成酶，能抑制NK细胞中的糖酵解，抑制它能恢复NK细胞的活性，表明它在NK细胞衰竭中发挥作用。

TIPE2是IL-15信号转导的负调控因子，在多种情况下都会上调，并抑制下游AKT和Ral的激活。NK 细胞中 TIPE2 的缺失会导致功能成熟、细胞毒性和 IFN- 生成的增强，这表明它有可能成为一种免疫检测点，用于开发 NK 细胞免疫疗法。

HIF-1 是一种参与细胞对缺氧反应的转录因子，它负向调节IL-18驱动的NF- B信号传导和肿瘤浸润NK细胞的抗肿瘤活性。抑制 NK 细胞中的 HIF-1 可改善实体瘤治疗。

与靶向细胞表面上的免疫检查点受体相比，靶向NK细胞内检查点分子的治疗潜力更具普遍性，因为后者的疗效往往具有肿瘤特异性，并依赖于配体的相互作用。靶向细胞内检查点可与其他策略相结合，如肿瘤传感蛋白、免疫检查点阻断和合成基因回路，以增强NK细胞免疫疗法。

新出现的细胞内检查点分子为提高NK细胞的抗肿瘤活性提供了新的靶点，了解它们的作用机制对于确定可靶向的检查点至关重要。

靶向细胞内检查点分子的策略包括 CRISPR/Cas9、shRNA 和小分子抑制剂，每种策略都有其挑战和局限性。开发 NK 细胞基因编辑技术和改进病毒转染平台对于在 NK 细胞中实现稳定的基因过表达至关重要。发现和靶向这些细胞内检查点有望提高 NK 细胞免疫疗法在癌症治疗中的疗效。（100yiyao.com）

参考资料：

Yingying Huang et al. . Frontiers of Medicine, 2024, doi:10.1007/s11684-024-1090-6.

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