《癌细胞》:卵巢癌免疫治疗举步维艰,竟是因为化疗驱动巨噬细胞对T细胞“下黑手”! |
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来源:奇点糕 2024-12-17 10:07
研究者们就对来自75例高级别浆液性卵巢癌患者的117例样本“火力全开”,进行基因组学、空间组学分析和单细胞测序,重点分析一线化疗(新辅助性质)前后发生的各种改变。近日,芬兰赫尔辛基大学团队在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果显示,在占70-80%的高级别浆液性卵巢癌中,当前临床采用的标准化疗方案,会导致由巨噬细胞驱动的CD8+T细胞耗竭和排斥,能一定程度上解释治疗对卵巢癌的效果不佳。
研究者们发现,导致CD8+T细胞耗竭的巨噬细胞,是名为 Myelonets 的免疫抑制性髓系细胞网络的一部分,这些髓系细胞不仅会相互串联,还会通过NECTIN2-TIGIT信号轴调控CD8+T细胞转入耗竭状态,而这也就是治疗干预来增敏卵巢癌免疫治疗的切入点。
一图总结论文核心内容
卵巢癌算是对含铂化疗比较敏感的实体瘤了,不然临床上也不会有铂敏感/铂耐药卵巢癌之分,但化疗终究会有失效的时候,特别是对于不存在BRCA1/2等同源重组修复缺陷(HRD)突变,不适合在化疗后接受PARP抑制剂维持治疗的患者,化疗耐药来得相当之快。按说在这种场景里,免疫治疗往往能站出来,但临床研究的结果大多不尽如人意。
赫尔辛基大学研究团队认为,此前学界对化疗影响卵巢癌免疫微环境的了解还是太少[2],相当于两眼一抹黑就用药了。因此本次研究一上来,研究者们就对来自75例高级别浆液性卵巢癌患者的117例样本 火力全开 ,进行基因组学、空间组学分析和单细胞测序,重点分析一线化疗(新辅助性质)前后发生的各种改变。
多组学数据首先显示,化疗确实会使卵巢癌免疫微环境发生显著改变,最明显的特征就是CD8+T细胞浸润显著增多,同时B细胞、调节性T细胞和髓系细胞浸润也上升,但结合空间组学数据来看,这种改变并不是均一的,因为肿瘤不同部位原本就存在各种、间质细胞(如成纤维细胞)和免疫细胞的各自抱团,正式名叫 重复出现的细胞邻域 (RCNs),其中免疫细胞抱团的RCNs内,主要细胞类别就是包括巨噬细胞在内的各种髓系细胞。
肿瘤不同部位存在成分区别显著的 重复出现的细胞邻域
而化疗不仅会导致各个RCNs的细胞构成发生显著改变,还会影响它们与其它细胞的相互作用,例如CD8+T细胞就从此前主要接触癌细胞,变成了主要接触M2型巨噬细胞和CD4+T细胞,且这种改变与患者 无铂间期 (PFI)较短、即对化疗应答较差有关。
研究者们又借助空间组学数据证实,不同于化疗前主要集中在 T细胞枢纽 (T cell Hub)内,化疗后浸润显著增多的CD8+T细胞,会广泛分布在髓系、间质细胞乃至癌细胞为主的RCNs内,且呈现明显的耗竭表型(表达关键标志物TIM-3)和激活状态下降(表达pSTAT1),免疫浸润增加反而不利于抗,确实是不太常见的现象。而进入到不同RCNs的CD8+T细胞,在TIM-3等标志物表达方面也有明显不同,改变可以说是 空间限制性 的。
化疗后卵巢癌的CD8+T细胞浸润虽显著增多,但整体状态却不利于抗肿瘤免疫
鉴于化疗后巨噬细胞与CD8+T细胞的相互作用更密切,而癌细胞与CD8+T细胞发生相互作用的绝对频率不变(相对下降),研究者们推测导致CD8+T细胞耗竭的元凶就是巨噬细胞,并通过细胞直接接触分析(Delaunay clustering),找出了髓系细胞们相互串联构成的Myelonets网络,它们小到由十几个细胞构成,大到参与的细胞成千上万。
而与Myelonets中髓系细胞发生相互作用的CD8+T细胞,普遍都进入了耗竭状态(TIM-3表达显著较高),可以说Myelonets就是一张抑制CD8+T细胞免疫应答的大网。而且相当反常规的一点是,在Myelonets中导致CD8+T细胞耗竭的巨噬细胞,竟然表型主要是M1型,和以往M1型巨噬细胞抑癌、M2型巨噬细胞促癌的常态是反过来的。
最后,通过进一步分析转录组学数据,研究者们证实化疗会使M1型巨噬细胞激活并表达NECTIN2,与表达NECTIN2相应配体TIGIT的CD8+T细胞在肿瘤外周间质发生相互作用,最终使CD8+T细胞进入耗竭状态,那结论也就不言自明了:用TIGIT抑制剂阻断NECTIN2-TIGIT信号轴,就有望逆转CD8+T细胞在化疗后的耗竭状态,为PD-1/L1抑制剂的使用奠定基础,不知道未来能不能看到这样的临床研究启动呢?
化疗导致CD8+T细胞耗竭的动态改变过程和TIGIT抑制剂的干预窗口
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