Cell Rep：自闭症研究新突破!类器官技术揭示脉络丛不成熟与ASD之间的紧密联系，二甲双胍或成治疗新契机

Cell Rep：自闭症研究新突破！类器官技术揭示脉络丛不成熟与ASD之间的紧密联系，二甲双胍或成治疗新契机

来源：100医药网 2025-01-09 09:44

研究发现自闭症谱系障碍模型小鼠和患者iPSC衍生类器官存在脉络丛不成熟，ChP特异性CAMDI-KO小鼠有类似ASD行为，早期用二甲双胍治疗可改善，表明脉络丛成熟或可成为ASD治疗方向。

在儿童和青少年中，自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育和精神疾病的发病率日益增加，严重影响患者。探寻其发病机制与有效治疗方法成为科研热点。近期一项发表于Cell Rep的研究Role of immature choroid plexus in the pathology of model mice and human iPSC-derived organoids with autism spectrum disorder聚焦脉络丛（ChP）在ASD中的作用，取得重要成果，为ASD治疗带来新曙光。

研究人员首先对CAMDI基因缺陷小鼠展开深入探究。此前已知此类小鼠大脑皮层神经元迁移异常且有ASD样症状，此次研究运用DNA微阵列技术分析其基因表达，发现ChP标记基因如TTR、FolR1等显著下调。通过原位杂交和组化等方法确定CAMDI在胚胎期侧脑室ChP高表达后，构建ChP上皮细胞特异性CAMDI敲除（ChP-KO）小鼠。检测发现ChP-KO小鼠ChP中CAMDI及TTR表达显著降低，在行为学测试中，虽在旷场试验中无明显多动等异常，但在明暗箱测试中表现出焦虑增加，悬崖回避测试中冲动性增强，埋珠实验里强迫行为增多，强迫游泳测试显示抑郁样行为，热板测试呈现感觉迟钝，且在社交互动和识别测试中社交行为显著减少，充分表明CAMDI对ChP成熟及正常行为至关重要。

进一步研究ChP-KO小鼠ChP细胞基因表达变化，RNA测序结果显示多纤毛形成和运动相关基因表达下降，如FoxJ1等关键基因显著降低，且相关基因启动子区域结合位点有变化。免疫荧光染色表明单纤毛上皮细胞增多、多纤毛发生比例降低且中心粒复制位置异常，同时炎症相关基因表达上调，如Icam1、Gbp5等，且Iba1阳性细胞增加，证实CAMDI缺乏导致ChP纤毛发生不足与炎症增加，影响其功能。

在考察ChP的血-脑脊液屏障（BCSFB）功能时，发现ChP-KO小鼠紧密连接相关蛋白ZO-1等mRNA和蛋白表达降低，免疫组化显示ChP上皮细胞紧密连接不成熟。体内实验中，Evans蓝染料和Sulfo-NHS-LC-biotin示踪实验表明其血脑屏障渗漏增加，体外培养的原代ChP上皮细胞跨上皮电阻（TEER）降低，说明CAMDI对维持BCSFB完整性和成熟不可或缺。

图 1. CAMDI缺陷小鼠血-脑脊液屏障功能改变

研究还关注到ChP-KO小鼠社交关键期变化。其ChP中Otx2表达降低，大脑皮层特定区域PV⁺细胞减少，通过设置不同饲养条件并进行社交识别测试，发现ChP-KO小鼠社交关键期从正常的P21-P35延迟到P35-P65。而在P7-P21给予口服降糖药治疗后，ChP-KO小鼠TTR、ZO-1等基因表达恢复，炎症减轻，BCSFB功能改善，社交关键期恢复正常，行为学测试表现也显著提升，凸显二甲双胍在促进ChP成熟和改善社交行为方面的潜力。

图 2. 二甲双胍改善ChP-KO小鼠的BCSFB功能和社会行为

此外，对多纤毛缺陷（FoxJ1 CreERT2::GFP Cre/Cre）小鼠和常见ASD模型小鼠（VPA、MIA模型）研究发现，它们均呈现ChP不成熟特征，如多纤毛发生相关基因、分化标记基因和紧密连接基因表达异常，炎症因子增加等，且二甲双胍治疗有一定改善效果。在利用健康人和ASD患者诱导多能（hiPSCs）生成ChP类器官实验中，ASD患者来源类器官在分化阶段出现表面积减小、多纤毛发生和蛋白表达降低等情况，进一步证明ChP不成熟在ASD发病机制中的关键作用。

图 3. 自闭症患者来源类器官中的未成熟ChP

综上所述，本研究证实ChP不成熟是ASD小鼠模型和患者类器官的共同特征，多纤毛发生缺陷等因素可能引发ChP不成熟，进而导致ASD样行为。二甲双胍对ChP成熟和行为改善的作用提示ChP成熟有望成为ASD治疗的新靶点，尽管研究存在如分子通路不明等局限，但为后续ASD发病机制研究和治疗策略探索提供了重要方向与坚实基础，未来还需进一步深入研究以攻克这一难题。（100yiyao.com）

参考文献：

Tanabe M, Saito Y, Takasaki A, et al. Role of immature choroid plexus in the pathology of model mice and human iPSC-derived organoids with autism spectrum disorder.Cell Rep. Published online December 27, 2024. doi:10.1016/j.celrep.2024.115133

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