Nature Medicine：治疗朊病毒疾病——基因编辑带来的曙光

朊病毒疾病（Prion Disease）是一种罕见但致命的神经退行性疾病，其特征是由于朊病毒蛋白（Prion Protein, PrP）的异常折叠，导致神经细胞损伤和脑功能的逐步衰退。尽管这种疾病包括多种亚型，例如克雅氏病（Creutzfeldt Jakob Disease, CJD）、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病（Gerstmann Str ussler Scheinker Syndrome, GSS）和致死性家族性症（Fatal Familial Insomnia, FFI），它们均具有极高的致死率，目前尚无有效治疗手段。这一令人痛心的现实使得研究人员不断探索如何阻止或延缓疾病的进展。

近年来，随着基因编辑技术的飞速发展，研究人员开始探索通过改变基因组来阻止朊病毒蛋白的异常累积。基因敲除的研究表明，缺乏朊病毒蛋白的小鼠对朊病毒感染具有完全的抗性，而人携带某些天然缺失突变（例如PRNP R37X变异）也未表现出任何病理特征，这为通过基因干预治疗朊病毒疾病提供了理论依据。

1月14日Nature Medicine的研究报道 In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease ，正是基于这一科学发现，设计了一种体内碱基编辑（Base Editing）技术，通过地将提前终止密码子引入编码PrP的PRNP基因中，从而实现蛋白质表达的永久性降低。这种策略不仅可以显著减少大脑中的PrP水平，还能延长携带人朊病毒基因的转基因小鼠的寿命。

此外，该研究还解决了许多基因治疗的关键技术难题，例如病毒载体的高效递送、编辑器的特异性优化以及副作用的控制。通过采用双腺相关病毒（Dual-AAV）系统和高度优化的碱基编辑器，研究团队成功地在小鼠模型中实现了高效的基因编辑，同时显著降低了脱靶效应。这一突破性成果不仅为朊病毒疾病提供了潜在的一次性治疗方案，也为其他神经退行性疾病的基因疗法铺平了道路。

这项研究的成功展示了基因编辑技术的巨大潜力，并让我们得以窥见未来精准医学的新方向。在科学和医学不断交汇的今天，这项研究无疑是一座里程碑，不仅为无数患者带来了希望，也向我们揭示了基因组治疗的无限可能性。