Cell子刊:浙江大学蔡志坚团队发现克服抗PD |
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来源:生物世界 2025-01-25 10:46
肿瘤细胞的 MFGE8 通过促进细胞外囊泡分选 PD-L1 来诱导抗 PD-1 疗法(αPD-1 )的耐药性。浙江大学医学院蔡志坚教授联合浙江农林大学冯华军教授等,在Cell 子刊CellReportsMedicine 上发表了题为:MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1的研究论文。
该研究发现,的MFGE8通过促进细胞外囊泡分选 PD-L1 来诱导抗 PD-1 疗法( PD-1)的耐药性。MFGE8 可作为克服 PD-1 治疗耐药性和预测治疗反应性的有前景的新靶点。
细胞外囊泡(Extracellular vesicles,EV)可分为胞外体(也叫做微囊泡)和外泌体。胞外体是由质膜直接向外出芽形成的囊泡,而外泌体是由内体途径产生的囊泡。由于缺乏特异性标记物,胞外体和外泌体现在被统称为细胞外囊泡(EV)。
细胞外囊泡(EV)携带有其来源细胞的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等成分,可以在不同细胞之间进行信息交流。
肿瘤细胞来源的细胞外囊泡(TEV)在抑制抗肿瘤中发挥重要作用,例如,通过诱导 T 细胞凋亡,以及抑制 M1 样巨噬细胞、促进 M2 样巨噬细胞,来抑制抗。此外,TEV 还具有丰富的膜 PD-L1,并通过 PD-L1 抑制抗肿瘤免疫。
该团队此前的研究显示,TEV PD-L1 参与了 PD-1 治疗的耐药,但 TEV PD-L1 在 PD-1 治疗耐药中的具体作用仍不清楚。
在这项最新研究中,研究团队证实了肿瘤细胞来源的细胞外囊泡(TEV)膜上的 PD-L1 对于抗 PD-1( PD-1)治疗的耐药性至关重要。
降低内源性 TEV 能够消除 PD-1 治疗耐药,而转移外源性TEV 则会诱导 PD-1 治疗耐药。
值得注意的是,PD-L1 在被 UBE4A 泛素化后,通过运输所需的内体分选复合体被分选到 TEV 上,并随着肿瘤的进展在 TEV上逐渐上调。在肿瘤进展过程中,肿瘤细胞分泌的 MFGE8 增多,促进自身 v 整合素信号激活,使肿瘤细胞能够上调 UBE4A,从而增加 TEV 上的 PD-L1 表达,增强其免疫抑制能力。
从转化应用角度来看,抗 MFGE8 中和抗体可有效下调 UBE4A 和 TEV PD-L1,从而消除 PD-1治疗的耐药性。
此外,的血清 MFGE8 和 PD-L1+细胞外囊泡水平呈正相关,且两者的高水平预示着 PD-1治疗的预后不良。因此,MFGE8 是克服 PD-1治疗耐药性和预测治疗反应性的有前景的新靶点。
该研究的核心发现:
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