《自然·免疫学》:胆固醇,能给抗肿瘤免疫“加油”!最新研究发现,“胆固醇动员”是经典树突状细胞成熟和激活抗癌免疫应答的基础 |
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《自然·免疫学》:胆固醇,能给抗肿瘤免疫“加油”!最新研究发现,“胆固醇动员”是经典树突状细胞成熟和激活抗癌免疫应答的基础
来源:奇点糕 2025-01-26 10:14
研究者们也在实验中证实了AXL抑制剂(bemcentinib)的抑癌效果,而且有些意外的是,对AXL抑制剂抑癌作用影响更大的竟然是CD4+T细胞,但CD8+T细胞也同样不可或缺。近日,美国西奈山伊坎医学院团队在Nature Immunology期刊发表了最新研究成果,首次揭示经典树突状细胞(cDCs)可利用内部储备,即经自身从头合成和从细胞外碎片中获取胆固醇,再利用胆固醇在细胞表面组装脂质纳米结构域,从而上调自身的成熟标志物表达水平、稳定受体信号,该过程被称为 胆固醇动员 (cholesterol mobilization)。
胆固醇动员过程的存在,是后续cDCs成熟并激活抗应答的必要前提,研究还揭示了该过程中的关键调控因子,如cDCs需要通过尼曼-皮克病C1型蛋白(NPC1)进行胆固醇转运,而受体酪氨酸激酶AXL则是NPC1依赖性脂质纳米结构域构建的重要调控因子,将其敲除可增强cDCs成熟水平,可作为上调抗肿瘤免疫应答的治疗策略[1]。
论文首页截图
虽说cDCs通过向T细胞等抗癌主力军呈递抗原,激活免疫应答的功能广为人知,但在没迁移到肿瘤引流淋巴结前,日常稳态下的cDCs还是相当 安静 的,所以它们其实也有激活和成熟(稳态时的cDCs相对 幼稚 )的过程,也会发生各种各样的改变,但学界此前对cDCs本身改变的所知还非常有限,本次研究就是要填补这个知识空白。
研究者们首先对比了成熟cDCs(激活Toll样受体促成熟)和它们前身状态的转录组学数据,发现在常见的编码免疫相关功能基因之外,胆固醇合成和转运相关基因也有显著表达,且类似现象能在多个部位的肿瘤样本中被发现;细胞实验也显示,直接向cDCs 投喂 死亡上皮细胞的碎片,也可使cDCs内发生胆固醇的大量积聚,而通过各种方式干预cDCs的胆固醇代谢或吸收能力,就会直接影响它们的成熟水平,也就是说少了胆固醇动员真不行。
胆固醇动员是cDCs成熟的必要条件
为啥胆固醇对cDCs如此重要呢?研究者们推测,这可能是因为cDCs的多种成熟标志物,如干扰素 受体和MHC-II类分子中都存在细胞膜表面脂质纳米结构域,而构建脂质纳米结构域就需要用到胆固醇,并通过标记和敲除实验证实,缺少胆固醇就会使cDCs无法正确构建成熟标志物的脂质纳米结构域,进而导致标志物表达下调且稳定性减弱,使cDCs成熟受阻。
缺少胆固醇使cDCs无法正确构建成熟标志物的脂质纳米结构域
按同样的逻辑推论,影响cDCs胆固醇合成和转运的各种因素,也会相应影响cDCs的成熟,AXL的调控作用就是这样被确认的:研究者们注意到,不同于大多数与胞吞作用(与cDCs成熟后吞噬和处理抗原有关)相关的受体,AXL的表达水平在cDCs成熟前后基本不变,而将它敲除则显著激活了cDCs转运和从头合成胆固醇的能力,也上调了cDCs成熟水平,AXL的负向调控则是作用于负责胆固醇转运的NPC1蛋白,即通过抑制胆固醇转运来束缚cDCs成熟。
AXL-NPC1信号轴对cDCs经胆固醇动员成熟有重要作用
成熟的cDCs呈递抗原能力会比成熟前更强,因此抑制AXL-NPC1信号轴就能够更好地解放cDCs激活T细胞、增强抗肿瘤免疫应答的能力,特别是AXL还是个已有在研新药的靶点,干预起来比调控cDCs的胆固醇代谢难度小得多,研究者们也在实验中证实了AXL抑制剂(bemcentinib)的抑癌效果,而且有些意外的是,对AXL抑制剂抑癌作用影响更大的竟然是CD4+T细胞,但CD8+T细胞也同样不可或缺。
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