Nature:基于DNA中的结构变异,提出一种新的乳腺癌分类系统 |
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来源:100医药网 2025-02-25 14:38
在乳腺癌中,三阴性乳腺癌(约占新诊断病例的10%)通常被认为是最难成功治疗的,并且往往早期复发。激素受体阳性癌症是最常见的,通常可通过激素治疗、化疗、手术和放疗的组合成功治疗。可以分为几个亚组,不同的亚组提示这种癌症的侵袭性和患者在最初后几年复发的可能性。
如今,在一项新的研究中,来自斯坦福大学医学院的研究人员证实,根据DNA的结构变异(包括染色体上称为癌基因的癌症相关基因的重复或扩增,以及与基因组其他部分无关的小DNA环的存在),可将这些乳腺癌亚组可以分为三大类。这些结构变异是在癌症发展的早期建立的,并随着疾病的发展和转移而保持。
相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为 Complex rearrangements fuel ER+ and HER2+ breast tumours 。
这些作者相信,了解这些结构变异在肿瘤进化中的作用以及如何阻止它们,将有助于医生做出决策,并指出新的有针对性的治疗干预措施。这种强大的分类系统还可能将最有可能从积极的早期干预中受益的癌症患者与能够安全地推迟这些方面治疗的患者区分开来。
论文通讯作者、斯坦福大学医学院的Christina Curtis教授说, 我的实验室长期以来一直有兴趣了解侵袭性乳腺瘤是如何产生的,为什么它们对治疗有抵抗力,为什么它们容易在远处器官复发。这项研究表明,乳腺瘤在发展的早期就产生了关键的结构变异,使肿瘤走上了正轨。简而言之,有些天生就是坏的。它强调了强有力的生物标志物和在疾病早期进行干预的重要性。
广泛分类
十多年来,Curtis一直在研究乳腺癌肿瘤的进化。多年来,乳腺癌根据其产生的蛋白受体类型被广泛分类。与雌激素结合的雌激素受体(estrogen receptor, ER)或与孕酮结合的孕酮受体(progesterone receptor, PR)水平升高的乳腺瘤统称为激素受体阳性乳腺瘤,HER-2受体水平升高的乳腺瘤称为HER-2阳性乳腺瘤。不表达ER、PR和HER-2中任何一种的乳腺瘤被称为三阴性乳腺瘤。
在乳腺癌中,三阴性乳腺癌(约占新诊断病例的10%)通常被认为是最难成功治疗的,并且往往早期复发。激素受体阳性癌症是最常见的,通常可通过激素治疗、化疗、手术和放疗的组合成功治疗。HER-2阳性乳腺癌具有侵袭性,但可以用阻断HER-2活性的药物成功治疗。
基因组结构研究
当Curtis和她的团队评估了从原位导管癌(0期)到晚期转移性乳腺癌(4期)等近2000种不同阶段乳腺癌中DNA的基因组结构 突变和结构变异时,他们发现能够根据基因组中的异常情况将乳腺癌分为三大类。
ENiClust识别乳腺癌的综合聚类亚型
他们发现,高风险的激素受体阳性乳腺癌亚组与HER-2阳性乳腺癌亚组强烈重叠:每个亚组都有复杂但局部的癌症相关基因扩增,以及充满癌基因的称为染色体外DNA(extrachromosomal DNA, ecDNA)的小DNA环。近期的其他研究已表明ecDNA是癌症生长和进化的关键驱动因素。
Curtis 说, 在这项研究中,我们有两种不同的分子亚型,我们在临床上对其进行不同的治疗,但它们的染色体不稳定模式有很强的重叠。
三阴性乳腺癌的基因组在全局范围内是不稳定的,在整个基因组中积累了改变;其中一部分还显示出修复DNA损伤能力不足的迹象。Curtis 说, 整个基因组都显示出损伤。这并不限于特定的癌基因。 相比之下,具有典型复发风险的普通激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌具有相对稳定的基因组。
确定这三大类中每类的结构变异存在于这种疾病的早期阶段,并随着乳腺瘤在全身的生长和扩散而保持不变。它们还与细胞是否以及如何浸润肿瘤和作出反应有关。
了解结构变异和基因组结构对癌症发展的基础重要性可以提示新的治疗选择。例如,这些作者推测,针对携带BRCA1和BRCA2突变(可导致遗传性乳腺癌)的患者体内DNA修复途径受损的现有药物也可能使约13%的DNA损伤未充分修复、雌激素受体阳性乳腺癌患者受益。
其他依赖于局灶性扩增和ecDNA的乳腺瘤可能容易受到靶向其各自驱动因素或随之而来的复制应激的化合物的影响。还有其他方法可能直接靶向传播这些事件的突变过程。
Curtis 说, 这些早期的、有时是灾难性的突变事件发生在乳腺瘤诊断前几十年,这凸显了早期干预的机会。尽管它们的基因组很复杂,但存在一些限制,肿瘤只能遵循这么多进化路径。我们如今了解了这些复杂的基因组改变是如何以及何时产生的,以及它们随之而来的脆弱性。 ( 100yiyao.com)
参考资料:
Kathleen E. Houlahanet al. .Nature , 2025, doi:10.1038/s41586-024-08377-x.
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