STM:不走寻常路!科学家首次发现,肿瘤可通过含PD |
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来源:奇点糕 2025-03-02 16:33
癌细胞可通过产生含PD-L1的肿瘤来源细胞外囊泡(tEVs),使PD-L1激活CREB信号和STAT信号,导致T细胞发生脂质代谢重编程,从而诱导T细胞衰老,进而实现免疫抑制。岁月是把杀猪刀,不知不觉催人老啊,每当看到一些熟悉的人和事离去,奇点糕就会格外真切地感受到时光流逝。但除了无法抵挡的时间之力,其它因素也往往会推动着人体细胞和器官的衰老,而如果T细胞们步入了衰老状态,抵御癌症的防线就会慢慢瓦解。不巧啊,这个道理也懂,谁让它们总是无孔不入、诡计多端呢。
近日,美国圣路易斯大学医学院彭光勇等研究者在《科学 转化医学》期刊发表的最新研究成果就显示,癌细胞可通过产生含PD-L1的肿瘤来源细胞外囊泡(tEVs),使PD-L1激活CREB信号和STAT信号,导致T细胞发生脂质代谢重编程,从而诱导T细胞衰老,进而实现抑制,阻断该进程则有望改善实体瘤对PD-L1抑制剂等免疫治疗的敏感性[1]。
论文首页截图
细胞外囊泡算不上什么陌生面孔,像不久前奇点糕们恰好就提到了一项,不过这还只是来龙去脉的 前半截 ,至于后半截即tEVs中PD-L1会如何介导免疫抑制,虽然既往研究也有所提及[2],但并未触及T细胞衰老这个层面。可能更多人会像奇点糕一样,看到PD-L1就觉得它会诱导T细胞耗竭,不过实际情况并非如此。
研究者们这回首先从多种癌细胞系(瘤、和)中提取了tEVs,并用分子标志物进行标记,在体外共培养实验中证实,tEVs可与CD4+T细胞发生相互作用、定位到T细胞表面,将它们注射到小鼠体内时,tEVs也会随着T细胞移动到脾脏和血液中,且能显著抑制T细胞增殖,而普通细胞的EVs并不会导致类似现象。
进一步分析显示,tEVs不会引起T细胞凋亡或耗竭,但能诱导T细胞衰老,表现为衰老相关 -半乳糖苷酶(SA- -gal)表达增加及细胞周期分子表达上调。而敲除癌细胞系的PD-L1表达后,它们产生的tEVs诱导T细胞衰老的作用即显著减弱,在此基础上加用PD-L1抑制剂则可更有效地预防T细胞衰老,使用重组人PD-L1处理则可复现T细胞经诱导衰老。研究者们还专门证实,cAMP等tEVs的其它常见组分,并不会参与诱导T细胞衰老。
tEVs中的PD-L1是诱导T细胞衰老的关键组分
所以说,含PD-L1的tEVs就是诱导T细胞衰老最关键的 黑手 ,接下来就得看看黑手是怎么运作的了。研究者们首先发现,含PD-L1的tEVs能直接诱导CD4+T细胞发生DNA链断裂,并上调ATM及下游H2AX、CHK2等DNA损伤应答相关蛋白的磷酸化水平,通过诱导DNA损伤应答加速T细胞衰老,磷酸化水平受类似上调的还有CREB蛋白。
而CREB所参与的进程,则是含PD-L1的tEVs诱导T细胞衰老的第二重机制 导致脂质代谢重编程:经tEVs处理后,T细胞的和磷脂代谢能力大幅上升,进而使大量脂滴在细胞内积聚,而该过程中相关基因表达水平的变化,就都是由CREB和STAT1/3信号协同调控的,ATM信号也有参与,脂质代谢速率飙升也是诱导T细胞衰老的核心环节。
在tEVs的影响下,T细胞脂质代谢速率飙升同样会导致衰老
因此要想斩断含PD-L1的tEVs带来的负面影响,就可以针对上述各个环节进行干预,例如用辛伐他汀阻断胆固醇合成、使用专门抑制剂影响脂滴形成(Avasimibe),再往上追溯去抑制CREB信号,乃至更进一步抑制癌细胞产生tEVs的能力,都可以在实验中有效预防T细胞被诱导衰老,其中CREB抑制剂和辛伐他汀治疗,都明确可与PD-L1抑制剂治疗和过继性细胞疗法协同增效,有成为联合疗法的潜力呢。
参考文献:
[1]Ma F, Liu X, Zhang Y, et al. Tumor extracellular vesicle derived PD-L1 promotes T cell senescence through lipid metabolism reprogramming[J]. Science Translational Medicine, 2025, 17(785): eadm7269.
[2]Chen G, Huang A C, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386.
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