《癌细胞》：曝光癌细胞!宾大团队最新研究发现，抑制EZH1/2可增强癌细胞免疫原性，助力CAR

《癌细胞》：曝光癌细胞！宾大团队最新研究发现，抑制EZH1/2可增强癌细胞免疫原性，助力CAR-T等免疫疗法进击实体瘤

来源：网络 2025-03-03 09:44

仅用EZH2抑制剂处理时，CAR-T细胞的各方面能力并未明显改善，只有同时接触癌细胞和EZH2抑制剂时，EZH2抑制剂提升癌细胞免疫原性，才能真正让CAR-T细胞活过来、动起来。

近日，宾夕法尼亚大学研究团队就在Cancer Cell期刊报告了这方面的最新研究进展：研究者们提出可使用已获批治疗部分血液系统癌症的EZH1/2抑制剂，在表观遗传层面对癌细胞进行重编程，以增强癌细胞的免疫原性，使用EZH1/2抑制剂在包括实体瘤在内的多种癌症中进行实验，都可与或TCR-T疗法实现协同增效[1]。

一图总结论文发现

可能有朋友不太熟悉EZH1/2这俩靶点，不过只要知道它们都是组蛋白甲基化转移酶，对它们的作用也能猜个大概，就表观遗传的常见路数，在转录层面沉默关键基因表达嘛。弥漫大B细胞（DLBCL）等典型血液系统癌症及多种实体瘤中，都能检出EZH2过表达，且与肿瘤微环境免疫抑制和患者不良预后挂钩，EZH1则可作为EZH2被抑制后的 备胎 [2]。

因此从理论上说，抑制EZH1/2就可能从多个方面增敏各类免疫治疗，且目前也已有两种EZH1/2抑制剂在美国正式获批上市，但用法还都是单药治疗，且应用癌种也还很少。宾大研究团队此次的探索目标，就是评估EZH1/2抑制剂能否增敏CAR-T或TCR-T疗法，从而拓宽它们的应用场景。

研究者们首先使用EZH2抑制剂（tazemetostat）尝试增敏以CD19为靶标的CAR-T疗法，实验显示，对高度依赖EZH2存活的DLBCL等生发中心B，EZH2抑制剂与CAR-T疗法联合使用都可显著增强对癌细胞的杀伤力，且对已产生CAR-T耐药性的细胞系也同样有效，且EZH2抑制剂并没有产生对T细胞的毒性。

对癌细胞进行的单细胞测序显示，EZH2抑制剂处理上调了众多与CAR-T疗法杀伤癌细胞相关的关键分子和信号通路，如IFN- / 、TNF、IL-2/STAT5等表达水平，与癌细胞免疫原性相关的CD44、CXCL10等分子编码基因表达也显著上调，且上述体外实验结果可在小鼠体内实验中复现；实验还显示，EZH2抑制剂的预处理可显著增强CAR-T细胞与癌细胞的相互作用，即通过上调黏附分子表达让CAR-T细胞对癌细胞亲和力更高，更容易实现杀伤。

抑制EZH2显著增强了癌细胞免疫原性

与此同时，由于T细胞也会表达EZH2，研究者们还专门评估了EZH2抑制剂能否直接调控CAR-T细胞助力抑癌，但实验结果排除了这种可能性：仅用EZH2抑制剂处理时，CAR-T细胞的各方面能力并未明显改善，只有同时接触癌细胞和EZH2抑制剂时，EZH2抑制剂提升癌细胞免疫原性，才能真正让CAR-T细胞活过来、动起来。

最后，研究者们将实验范围进一步扩大到其它血液系统癌症乃至实体瘤，证实EZH2抑制剂及EZH1/2双抑制剂（valemetostat）可增强针对其它靶点CAR-T细胞（如CD79、CD33及BCMA）对抗血液系统癌症，以及CAR-T疗法用于肉瘤、HER2阳性/等EZH2高表达实体瘤的杀伤力和长期疗效，且作用机制同样为增强癌细胞免疫原性。

EZH2抑制剂或双重抑制EZH1/2均可有效增敏细胞免疫疗法

研究者们在论文中指出，对本次研究发现的EZH1/2重要作用，现成的转化策略当然是在临床研究中，使用已获批的EZH1/2抑制剂与CAR-T疗法搭档，明确联合治疗是否更为高效且安全，而后续还可考虑对CAR-T疗法等T细胞疗法进行相应的专门优化，利用EZH1/2靶点的特性让它们更好地杀伤实体瘤。

参考文献：

[1]Porazzi P, Nason S, Yang Z, et al. EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive Tcell immunotherapy against multiple cancer models[J]. Cancer Cell, 2025.

[2]An R, Li Y Q, Lin Y L, et al. EZH1/2 as targets for cancer therapy[J]. Cancer Gene Therapy, 2023, 30(2): 221-235.

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