Nature Biotechnology：ENTER问世!会“变身”的弹性蛋白纳米粒，打破细胞递送壁垒，蛋白、核酸一网打尽

如果我们要治疗某种疾病，比如遗传病或某些癌症，最直接的方式是把 对症下药 的分子直接送到细胞里，让它在细胞内部完成修复、调控或清除病灶的任务。听起来像科幻小说？但现代医学正在朝着这个方向狂奔！我们手中有越来越强大的生物大分子药物，比如能修改基因的 剪刀 基因编辑器（gene editors）、指导细胞制造特定蛋白质的信使RNA (mRNA)、或者直接补充缺失功能的蛋白质。

然而，问题来了：我们的细胞可不是随便让谁都能进出的 开放大门 。细胞膜就像一层严密的安检，而即便进去了，药物也常常被包裹在 内涵体 （endosome）这个小泡泡里，最终被细胞的 垃圾处理厂 溶酶体（lysosome）无情地分解掉。药物还没发挥作用就 壮烈牺牲 了！如何让这些生物大分子安全高效地 闯关 ，从内涵体中逃逸出来，抵达细胞内部的工作场所（细胞质，cytosol），是当前药物递送领域最棘手的难题之一。现有的病毒载体（viral vectors）有安全和生产限制，而主流的脂质纳米粒（LNPs）虽然成功，但为不同类型的药物定制配方却非常耗时耗力，而且难以实现靶向。

有没有一种更通用、更 聪明 的递送系统呢？5月15日一项发表在《Nature Biotechnology》上的研究 Self-assembling protein nanoparticles for cytosolic delivery of nucleic acids and proteins ，或许为我们揭示了未来的方向。研究人员另辟蹊径，设计了一种基于天然蛋白质 弹性蛋白（elastin）的纳米粒系统，他们称之为 ENTER (Elastin-based Nanoparticles for Therapeutic Delivery)。它巧妙地利用了弹性蛋白的温度响应特性，通过精巧的设计，将能帮助药物 逃离内涵体 的 秘密武器 内涵体逃逸肽（Endosomal Escape Peptide, EEP）藏在纳米粒内部，只有在进入酸性的内涵体环境后才暴露出来，就像一个能感知环境并触发释放的微型 智能包裹 。更令人兴奋的是，通过计算模拟和筛选，他们还找到了比现有基准肽更强大的新型EEP！

这项研究表明，ENTER系统不仅能在体外将蛋白质、siRNA、mRNA和基因编辑工具高效、低毒地递送进多种细胞类型，包括关键的原代细胞，甚至在活体动物（小鼠肺部）中也成功实现了基因编辑！这为开发通用、安全、高效的细胞递送平台带来了令人振奋的曙光，预示着基因疗法、RNA疗法和蛋白质疗法或许很快就能搭乘这样的 细胞特快专递 ，更精准地抵达病灶，为健康带来新的希望。