NCB：中山大学团队发现，精神压力竟会关闭抗癌基因，促进瘤内神经生长，助力“癌王”进展

来源：奇点糕 2025-05-29 11:17

这项研究成果表明，心理压力会导致ALKBH5缺乏，从而直接导致胰腺癌细胞的表观转录组学改变，进而促进神经支配，加速肿瘤进展。

众所周知，压力适当，催人向上；压力爆仓，有损健康。

当今社会，科技日新月异，生活节奏也随之越来越快，压力从四面八方涌来。

已经有大量研究表明，各种压力的持续存在，不仅会引发焦虑和抑郁等精神疾病，还有损心健康，甚至促进癌症的发生发展。

然而，压力驱动癌症进展的分子机制，我们仍知之甚少。

今日，由中山大学肿瘤防治中心郑健、黄旭东和林东昕领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cell Biology上发表一篇重要研究论文[1]，发现了一个出人意料的压力促癌方式。

他们基于小鼠模型发现，痛觉、束缚或慢性不可预测应激，都会激活交感神经释放去甲，进而抑制胰腺中一种RNA去甲基化酶的表达，导致胰腺癌细胞中RNA的m6A修饰水平升高；随后，这些RNA会以外泌体的形式，被肿瘤微环境中的神经摄取，并促进神经的生长，最终加速胰腺癌的进展。

为了探究压力促进胰腺癌进展的分子机制，中山大学的研究人员使用了三种形式的压力刺激胰腺癌小鼠模型（KPC），它们分别是束缚应激、慢性不可预测应激或痛觉诱导应激。

从处理结果来看，三种压力形式都可以促进胰腺癌的进展。具体表现为，肿瘤负荷、癌细胞增殖和神经支配都增加。

考虑到心理压力可通过表观遗传修饰调控基因表达[2]，他们给从胰腺肿瘤中分离出的癌细胞做了RNA测序（RNA-seq）、染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq）和蛋白质组分析，发现了4个响应压力刺激的基因，其中只有编码RNA去甲基化酶的Alkbh5基因的表达水平，与胰腺癌的进展密切相关。

在各种压力处理条件下，Alkbh5的表达水平降低；然而，过表达Alkbh5不仅会抑制异种移植肿瘤的生长、的增殖和神经支配，还延长了小鼠的存活时间。由此可见，Alkbh5在各种压力条件诱导的胰腺癌进展中，发挥着重要的作用。或者说，RNA去甲基化酶ALKBH5有抑制胰腺癌进展的作用。

接下来的问题是，压力究竟是如何调节Alkbh5基因表达的呢？

科学家已经知道，压力可以通过两种方式影响癌症的进展：下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统[3]。为了搞清楚上述两条通路，哪个参与了Alkbh5基因表达的调节，研究人员先切除了小鼠的肾上腺，结果肿瘤的生长和Alkbh5的表达水平不受影响。随后，他们又尝试消除交感神经支配，结果肿瘤的生长受到显著抑制，肿瘤中Alkbh5的表达水平显著提高；而激活交感神经，则可显著降低肿瘤中Alkbh5的表达水平。

由此看来，压力通过交感神经系统调节Alkbh5的表达。

既然找到交感神经的头上，那它分泌的去甲肾上腺素就逃不掉干系。

事实确实如此，去甲肾上腺素处理会降低Alkbh5水平，而且这个研究使用的三种压力形式，都会导致肿瘤中去甲肾上腺素的水平增加。此外，去甲肾上腺素的促癌作用，会被Alkbh5的过表达所抑制。

随后的分子通路研究表明，压力激活交感神经所释放的去甲肾上腺素，会与胰腺癌细胞的去甲肾上腺素受体ADRB2结合，进而通过下游信号通路，显著降低组蛋白3上赖氨酸27的乙酰化（H3K27ac），导致Alkbh5基因被关闭，表达被抑制。

那RNA去甲基化酶ALKBH5水平降低，为何会促进胰腺癌的进展呢？

正如前文介绍的那样，ALKBH5的水平影响了肿瘤的神经支配。细胞实验显示，Alkbh5基因的表达可以抑制轴突生成；而胰腺癌患者的数据则显示，ALKBH5水平与肿瘤的神经支配负相关。与ALKBH5水平高的胰腺癌患者相比，ALKBH5水平低的患者有更高的神经周围侵袭率和更短的生存期。

简单来说，ALKBH5并不是直接影响癌细胞的生长，而是通过调节肿瘤的神经支配，对肿瘤的生长施加影响。

显然，ALKBH5应该是影响了胰腺癌细胞的分泌物，进而调节瘤内神经的生长。不过调节神经生长的，并不是任何一种突触生成促进蛋白，而是外泌体。胰腺癌细胞释放了外泌体，而瘤内神经吸收了外泌体。只要用非瑟酮（fisetin）阻断神经对外泌体的吸收，肿瘤的神经支配和进展都会被抑制；压力处理的荷瘤小鼠模型存活时间也延长了。

由此可见，ALKBH5会改变胰腺癌细胞外泌体的成分。

作为一种RNA去甲基化酶，ALKBH5的水平降低，会导致胰腺癌细胞RNA的m6A修饰水平升高，这会必然会提升RNA的稳定性；而外泌体又是可以运输RNA的。不难看出，外泌体中的RNA嫌疑最大。

通过比较Alkbh5基因正常的胰腺癌细胞外泌体和Alkbh5基因敲除的胰腺癌细胞外泌体，研究人员发现，Alkbh5基因敲除的胰腺癌细胞外泌体中RNA更多、m6A修饰的RNA也更多。一旦神经吸收了这些外泌体中的RNA，轴突生成等多个神经通路被上调。

从具体的机制来看，ALKBH5水平降低之后，胰腺癌细胞RNA的m6A修饰水平升高，m6A修饰RNA阅读器SND1会在TSG101的帮助下，将m6A修饰的RNA装载到外泌体中，并释放到肿瘤微环境中；这些外泌体被神经吸收之后，其中的m6A修饰RNA会像 海绵 一样， 吸收 神经中的miRNA，提升调节神经生长的基因表达水平，促进神经支配，进而加速肿瘤的进展。

总的来说，中山大学肿瘤防治中心团队的这项研究成果表明，心理压力会导致ALKBH5缺乏，从而直接导致胰腺癌细胞的表观转录组学改变，进而促进神经支配，加速肿瘤进展。值得一提的是，研究人员还发现了阻断神经吸收外泌体的药物非瑟酮，这一发现具有较大的临床转化价值。

参考文献：

[1].Chen, Z., Zhou, Y., Xue, C. et al. Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01667-0

[2].Wu H, Eckhardt CM, Baccarelli AA. Molecular mechanisms of environmental exposures and human disease. Nat Rev Genet. 2023;24(5):332-344. doi:10.1038/s41576-022-00569-3

[3].Eckerling A, Ricon-Becker I, Sorski L, Sandbank E, Ben-Eliyahu S. Stress and cancer: mechanisms, significance and future directions. Nat Rev Cancer. 2021;21(12):767-785. doi:10.1038/s41568-021-00395-5

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