npj Viruses：科学家揭秘 HIV

来源：100医药网 2025-05-29 14:44

本文研究揭示了HIV如何在非常详细的层面上控制人类细胞，并为治疗提供了新的可能性，由于环形RNA稳定且特异性强，其也能作为感染的标志物或新的药物靶点。

在与HIV-1（人类缺陷病毒1型）的长期斗争中，科学家们一直在寻找病毒如何躲避人体免疫系统并持续感染的机制。近日，一篇发表在国际杂志npj Viruses上题为 Backsplicing of the HIV-1 transcript generates multiple circRNAs to promote viral replication 的研究报告中，来自佛罗里达大西洋大学等机构的科学家们通过研究揭示了HIV-1利用环形RNA（circRNAs）来逃避人体自然防御并支持其生存和复制的新机制。

环形RNA（circRNAs）是一类非编码RNA，其能通过一种非典型剪接事件（反向剪接）形成共价闭合的连续环，与典型的线性mRNA不同，环形RNA没有5 和3 末端，因此对核酸外切酶的降解具有极高的抵抗力，且半衰期极长，这些特性就使得环形RNA成为生物标志物和治疗靶点的绝佳候选。在细胞中环形RNA能参与发育、细胞分化、增殖、氧化应激反应和饥饿反应，并与癌症、神经性疾病、自身免疫疾病和心疾病相关。

尽管科学家们已经发现了数千种环形RNA，但这些大多是真核生物基因产生的。在病毒中，环形RNA的发现相对较少，主要集中在大型DNA病毒（比如病毒科的Kaposi肉瘤病毒和Epstein-Barr病毒）中，这些病毒的基因组较大且能在体内潜伏多年后再次激活。HIV-1是一种逆转录病毒，其RNA基因组能被整合到宿主细胞基因组中并由宿主细胞的RNA聚合酶II转录成单个初级RNA，随后像大多数细胞转录本一样被处理。HIV-1的复杂剪接模式由多个替代剪接位点和多种顺式调控序列及反式作用因子调节，其能生成超过50种替代剪接的mRNA异构体，这种平衡对于病毒的复制、感染性和致病性至关重要。

HIV-1前体mRNA转录本的可变剪接过程

文章中，研究人员分析了HIV-1的复杂剪接模式，结果发现，病毒有潜力通过反向剪接生成至少15种不同的环形RNA，于是他们设计了7组发散PCR引物来扩增预测的HIV环形RNA，并通过RNase R消化和测序确认了这些环形RNA的存在。随后，研究人员利用miRNA靶标预测工具MirTarget，发现两种细胞miRNA（miR-6727-3p和miR-4722-3p）能与8种HIV环形RNA中的序列功能相互作用。这些miRNA在HIV-1感染后的表达上调且会限制病毒复制；而含有miR-6727-3p和miR-4722-3p识别序列的环形RNA则增加了感染性病毒颗粒的产生。

研究者Massimo Caputi博士说道，HIV-1能通过生成环形RNA来促进病毒复制，这些环形RNA通过结合并抑制miR-6727-3p和miR-4722-3p的功能来实现这一点。这一发现不仅揭示了HIV-1生命周期中之前隐藏的一层，还为病毒如何增强其持久性、复制能力和逃避免疫系统提供了新的视角。本文研究首次通过实验证明了HIV-1能从整合的逆转录病毒基因组中生成环形RNA，这些环形RNA通过结合并抑制特定的miRNA从而帮助病毒逃避免疫系统的攻击，进而促进病毒的复制和持久性。此外研究人员还发现，不同个体机体中HIV环形RNA的丰度差异很大，这或许就能解释为什么HIV在不同患者中的传播和潜伏期存在差异。

研究者指出，HIV-1的独特之处在于其能整合到宿主基因组中并劫持细胞的RNA处理机制，这就使其在RNA病毒中罕见地能生成这些稳定的环形RNA。如今研究人员正在努力绘制这些病毒环形RNA与人类细胞的相互作用图谱，如果能找到阻断它们的方法，研究人员或许就能阻止病毒隐藏从而更接近治愈。后期，研究人员计划进一步探索使用反义寡核苷酸（ASOs）来阻断HIV的环形RNA，并在长期感染模型和HIV患者的细胞中测试这种方法，旨在更好地理解这些环形RNA如何帮助病毒在体内生存。

本文研究揭示了HIV如何在非常详细的层面上控制人类细胞，并为治疗提供了新的可能性，由于环形RNA稳定且特异性强，其也能作为感染的标志物或新的药物靶点。综上，本文研究不仅为HIV-1的生物学提供了新的视角，还为未来的抗HIV治疗提供了新的方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Mauer, C., Paz, S. Caputi, M. .npj Viruses3, 21 (2025). doi：10.1038/s44298-025-00105-0

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