CD：大水冲了龙王庙！科学家首次证实，成熟NK细胞会将杀伤性T细胞拦在肿瘤外，促进免疫治疗耐药

CD：大水冲了龙王庙！科学家首次证实，成熟NK细胞会将杀伤性T细胞拦在肿瘤外，促进免疫治疗耐药

来源：奇点糕 2025-06-20 13:15

比利时VIB团队的这项研究成果，证实了NK细胞在免疫治疗耐药性中发挥着直接的作用，并初步揭示了背后的机制。更重要的是，他们还找到了针对这一耐药机制的潜在治疗方案。

上一个[1]。

没想到短短半年之后，自然杀伤（NK）细胞也加入了巨噬细胞的行列，负责将杀伤性T细胞阻挡在肿瘤的周边。

今天，由比利时弗兰德生物技术研究院（VIB）Jean-Christophe Marine和Joanna Pozniak，以及鲁汶大学医院Oliver Bechter领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery上发表一篇重要研究论文[2]。

他们在分析不响应治疗的瘤患者肿瘤样本时发现，NK细胞数量显著增加，而且NK细胞和杀伤性T细胞都聚集在肿瘤周围。神奇的是，如果在消除肿瘤周围的NK细胞后，再辅以免疫检查点抑制剂，杀伤性T细胞就会浸润并消灭肿瘤。

更出人意料的是，研究人员还发现，在接受免疫检查点抑制剂治疗之后，NK细胞的趋化因子受体CX3CR1表达增加，被招募到肿瘤周边，进而抑制杀伤性T细胞对肿瘤的浸润和抗肿瘤能力。

是的，你没看错，拦驾的NK细胞是免疫检查点抑制剂驱使来的。

这也太乱了。

难怪免疫治疗只能让一小部分患者获益。

众所周知，免疫治疗改写了癌症治疗范式。

只不过真正从免疫治疗中获益的癌症患者，其实是一小部分，大部分患者对免疫治疗没有反应。

背后的原因有很多，免疫细胞被 黑化 是其中比较重要的一个。巨噬细胞和中性粒细胞自不用说了，关于它们被肿瘤 黑化 的研究实在是太多了。

然而，最近一两年，陆续有研究发现抗应答的关键效应细胞 NK细胞，似乎也做了一些有利于肿瘤的事情[3,4]。只不过，目前仍不知道，NK细胞是否直接介导免疫治疗耐药性。

为了解答上述问题，Marine团队采集了20多名初治患者，接受免疫检查点抑制剂治疗前和治疗后的肿瘤组织样本，并开展了深入的分析。

让他们困惑的是，那些不响应免疫治疗的患者，他们接受治疗后的肿瘤样本中NK细胞显著富集，而其他免疫细胞都没有表现出与治疗反应之间存在相关性。

不响应免疫治疗的样本中NK细胞反而富集。NK细胞难道不是抗癌主力么？！

会不会搞错了。

于是他们找到了一个外部黑色素瘤数据集，结果也得到了一样的结论；甚至在一个数据集中，也发现了类似的现象。

虽然之前也有研究发现一些NK细胞亚群与免疫治疗耐药性相关[3,4]，但是Marine团队注意到，他们发现的NK细胞与之前的NK细胞存在显著差异，或者说不是一个亚型。因为Marine团队发现的NK细胞亚型，多表达细胞毒性基因GNLY、GZMB和PRF1，说明它们是有细胞毒性的。

至于肿瘤周边这些效应/细胞毒性NK细胞的来源，研究人员分析了免疫治疗前后外周血NK细胞的变化，发现免疫治疗之后，不响应治疗患者的外周血中GZMB阳性和PRF1阳性NK细胞的百分比下降。这说明，免疫治疗促进了NK细胞往不响应免疫治疗患者的肿瘤周边聚集。

值得注意的是，这些效应/细胞毒性NK细胞在不响应免疫治疗患者肿瘤周边，与杀伤性T细胞共定位。简单来说，在不响应免疫治疗的患者体内，效应/细胞毒性NK细胞和杀伤性T细胞，没有进到肿瘤内，而是聚集在肿瘤周边。

为了探究这些NK细胞的作用，Marine团队采用免疫排斥小鼠模型开展了研究。他们发现，单独的PD-1抑制剂或者清除NK细胞的抗NK1.1单抗，都不能对肿瘤产生影响（抗NK1.1单抗可以促进杀伤性T细胞增加）；但是将二者联合使用，就可以进一步促进杀伤性T细胞的增殖，并增加了免疫细胞对肿瘤的浸润，最终抑制肿瘤的生长。如果消除杀伤性T细胞，PD-1抑制剂联合抗NK1.1单抗的抗肿瘤作用就消失了。

不难看出，在不响应免疫治疗的肿瘤中，NK细胞和杀伤性T细胞的相互作用发挥着重要影响。

至于PD-1抑制剂促进效应/细胞毒性NK细胞往肿瘤周围聚集的原因，Marine团队发现，PD-1抑制剂会导致NK细胞的趋化因子受体CX3CR1表达增加，这会促进NK细胞往肿瘤周边聚集。此外，还观察到CD355（Nkp46）和CXCR1的上调，这说明NK细胞在免疫检查点抑制剂治疗后变得成熟。将CX3CR1抑制剂JMS-17-2与PD-1抑制剂联用，就可以显著抑制肿瘤的生长。

在研究的最后，Marine团队测试了可以清除外周血NK细胞的达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）与PD-1抑制剂联用的效果，发现可以显著抑制肿瘤的生长。同时伴随着，肿瘤周边NK细胞减少，瘤内杀伤性T细胞浸润增加。显然，这一联合治疗方案，或许可以帮助部分癌症患者克服免疫治疗耐药性。

总的来说，比利时VIB团队的这项研究成果，证实了NK细胞在免疫治疗耐药性中发挥着直接的作用，并初步揭示了背后的机制。更重要的是，他们还找到了针对这一耐药机制的潜在治疗方案。

值得一提的是，来自比利时VIB的这支研究团队还与美国俄亥俄州立大学的研究人员，在Cancer Discovery上发表了另一篇研究论文，发现NK细胞还可以通过调控杀伤性T细胞的分化，促进肿瘤对免疫治疗耐药[5]。

由此看来，NK细胞促进肿瘤对免疫治疗耐受的机制并不止一个，对于这类患者抗CD38单抗联合免疫检查点抑制剂，或许是上上策。

参考文献：

[1].Huang CX, Lao XM, Wang XY, et al. Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2024;42(12):2082-2097.e10. doi:10.1016/j.ccell.2024.10.012

[2].Pozniak J, Roda N, Landeloos E, et al. Cytotoxic NK Cells Impede Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma with an Immune-Excluded Phenotype. Cancer Discov. Published online June 18, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1208

[3].Tang F, Li J, Qi L, et al. A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells. Cell. 2023;186(19):4235-4251.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.07.034

[4].Neo SY, Tong L, Chong J, et al. Tumor-associated NK cells drive MDSC-mediated tumor immune tolerance through the IL-6/STAT3 axis. Sci Transl Med. 2024;16(747):eadi2952. doi:10.1126/scitranslmed.adi2952

[5].Song NJ, Xie J, Jung KJ, et al. Tumor-Associated NK Cells Regulate Distinct CD8+ T-cell Differentiation Program in Cancer and Contribute to Resistance against Immune Checkpoint Blockers. Cancer Discov. Published online June 18, 2025. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1232

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