J Control Release：肠道微生态的“纳米信使”——细菌囊泡如何重塑胃肠健康并开启疾病治疗新范式

J Control Release：肠道微生态的“纳米信使”——细菌囊泡如何重塑胃肠健康并开启疾病治疗新范式

来源：100医药网 2025-06-27 10:51

细菌细胞外囊泡（bEVs）在胃肠道疾病治疗中具独特优势，其天然特性与工程化改造可调节肠道菌群、修复屏障、调控免疫及改善肿瘤微环境，是极具潜力的治疗新平台。

在现代快节奏的生活中，胃肠道疾病如炎症性肠病、等已成为困扰众多人群的健康难题。传统治疗手段如长期用药或手术往往伴随药物依赖、肠道菌群失调等副作用，寻找安全有效的新型疗法迫在眉睫。

近期，J Control Release发表的一篇综述Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases揭示了细菌细胞外囊泡（bEVs）在胃肠道疾病治疗中的巨大潜力，为该领域带来了全新的研究思路。

细菌细胞外囊泡的独特优势与作用机制

bEVs是细菌分泌的纳米级囊泡，具有天然的生物相容性和低原性，这使其在药物递送中展现出独特优势。其磷脂双层结构与宿主细胞相似，可高效穿透肠道黏液屏障，避免被免疫系统快速清除。更重要的是，bEVs能装载多种生物活性分子，如蛋白质、核酸和代谢产物，调控肠道生理功能。

图 1. 细菌细胞外囊泡（bEVs）的生物发生与内化机制

在调节肠道菌群平衡方面，bEVs表现出色。研究发现，丁酸梭菌来源的bEVs可增加结肠炎模型小鼠肠道中产短链脂肪酸的梭菌属丰度，同时抑制大肠杆菌等有害菌增殖。Akkermansia muciniphila的bEVs则能特异性促进有益菌Bacteroides的生长，通过选择性膜融合直接刺激其增殖，重塑肠道微生态。此外，Roseburia intestinalis的bEVs含有的三肽IPI，可特异性促进短双歧杆菌生长，为恢复肠道菌群稳态提供了新靶点。

图 2. bEVs对肠道微生物群组成的调控作用

修复肠道屏障损伤是bEVs的另一重要功能。长双歧杆菌NSP001的bEVs可增加杯状细胞数量，促进黏蛋白MUC2分泌，增强肠道黏液屏障。Lactobacillus kefirgranum PRCC-1301的bEVs能上调紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1的表达，显著改善肠上皮通透性。机制研究表明，A. muciniphila的bEVs可激活AMPK信号通路，通过调节紧密连接蛋白的空间分布修复屏障功能。

bEVs在免疫调节领域的作用同样令人瞩目。Fusobacterium nucleatum的bEVs通过TLR2依赖途径激活肠上皮细胞NF- B信号，启动先天免疫应答。长双歧杆菌的bEVs可抑制RAW264.7细胞中M1型巨噬细胞极化，通过STAT3通路减少促炎因子分泌。Lactobacillus johnsonii的bEVs则促进M2型巨噬细胞极化，通过抑制MAPK信号缓解肠道炎症。此外，Bacteroides thetaiotaomicron的bEVs可诱导树突状细胞分泌IL-10，调节T细胞分化，建立免疫耐受。

针对胃肠道肿瘤，bEVs展现出多维度治疗潜力。E. coli的bEVs可通过IFN- 依赖途径激活CD8+T细胞，抑制肿瘤生长。A. muciniphila的bEVs携带的乙酰转移酶能增加H3K14乙酰化，激活热休克蛋白70，增强CTLs杀伤活性。Parabacteroides distasonis的bEVs可上调CXCL10表达，促进CD8+T细胞浸润，重塑肿瘤微环境。同时，bEVs还能直接诱导肿瘤细胞凋亡，如E. coli的bEVs通过上调Bax、下调Bcl2蛋白表达，抑制CT26细胞增殖。

图 3. bEVs对肿瘤微环境的改善作用

工程化改造提升bEVs治疗性能

尽管天然bEVs具有诸多优势，但其靶向性和载药量等仍需优化。通过基因工程改造母菌是提升bEVs性能的有效手段。敲除Tol-Pal系统相关基因可增加bEVs产量，过表达外膜蛋白酶OmpT能促进囊泡释放。将PD-1与ClyA蛋白融合表达于bEVs表面，可特异性阻断肿瘤细胞PD-L1，逆转免疫抑制微环境。此外，糖工程技术使bEVs表面展示肺炎链球菌荚膜多糖CPS14，为肿瘤疫苗开发提供了新思路。

化学与物理修饰方法进一步拓展了bEVs的应用场景。膜融合技术将bEVs与光敏脂质体结合，构建的hybrid囊泡可同时递送CD38靶向siRNA和PD-1抗体，实现光热-免疫联合治疗。RGD肽修饰的bEVs可靶向整合素高表达的肿瘤细胞，载药量较传统纳米载体提高100倍。电技术则实现了siRNA和金纳米颗粒的高效装载，为基因治疗开辟了新途径。

临床转化前景与挑战

目前，bEVs在胃肠道疾病治疗中已展现出显著的基础研究成果，但其临床转化仍面临诸多挑战。分离纯化技术的标准化是首要难题，现有的超离心和超滤方法耗时低效，微流控技术和生物反应器连续培养有望解决这一问题。生产过程中培养基参数如pH、温度等对bEVs成分的影响需深入研究，以建立标准化的生产质控体系。

尽管如此，bEVs凭借其天然的生物学特性和可工程化优势，已成为胃肠道疾病精准治疗的理想候选。从调节肠道菌群到重塑微环境，从修复肠道屏障到精准药物递送，bEVs为多种胃肠道疾病提供了全新的治疗策略。随着合成生物学和纳米生物技术的飞速发展，定制化bEVs有望成为未来胃肠道疾病个体化治疗的核心平台，为患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Nie X, Li Q, He Y, et al. Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases.J Control Release. Published online June 19, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113972

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