Science：我国学者破解哺乳动物再生能力丢失之谜，激活这个基因实现耳廓再生

来源：生物世界 2025-06-30 10:16

该研究基于华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq 和高通量测序平台 DNBSEQ-T10，首次发现 Aldh1a2 基因的表达不足导致的视黄酸合成不足是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制

再生（Regeneration），是一种看似有益的特性，在某些动物谱系中得以良好维持（例如壁虎断尾重生，蝾螈大脑自愈），但在许多其他谱系中却在进化和物种形成过程中丧失了。

对于再生能力有限的人类、小鼠等高等哺乳动物而言，尚未实现对其器官再生能力的完全恢复，这主要是由于对于再生失败与基因组中遗传变化之间的关联了解有限。了解动物进化过程中导致再生能力丧失或获得的情况，将为再生医学带来新的启示。

2025 年6 月 27 日，北京生命科学研究所联合北京华大生命科学研究院，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch的研究论文。

该研究基于华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq 和高通量测序平台 DNBSEQ-T10，首次发现Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸（RA）合成不足是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因或补充视黄酸，小鼠耳廓在损伤后实现了再生！

该研究发现了一个与再生能力进化有关的基因开关，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。

小鼠耳廓为何不能再生？关键在这个基因

通过比较策略来识别哺乳动物再生失败的潜在因果机制，通常会因哺乳动物与再生能力强的低等脊椎动物之间巨大的系统发育距离而变得复杂。因此，探索再生能力进化的原则，就需要一个易于获取且再生能力多样化的器官。哺乳动物的耳廓就是这样一个器官，它进化出能从周围环境中收集声音的功能，从而更好地区分环境噪音和捕食者或猎物。

研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）作为研究对象，基于单细胞RNA 测序和华大自主研发的时空组学技术 Stereo-seq，描绘了耳廓可再生物种（兔子、山羊、非洲刺毛鼠）与耳廓不可再生物种（小鼠、大鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时逐步观察伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确对比再生过程和普通愈合过程有何不同。

研究团队发现，发现小鼠和大鼠的耳廓再生失败并非由于组织损伤引发的芽基形成和增殖过程出现障碍，诱导成纤维细胞（Wound-induced Fibroblast，WIF）的反应是再生耳廓和非再生耳廓之间的关键差异。

进一步基因表达研究显示，小鼠的耳廓再生失败与视黄酸（RA）合成不足有关，过表达Aldh1a2足以挽救小鼠耳廓再生。

耳廓损伤后，Aldh1a2 的激活与耳廓再生能力相关。研究团队进一步证明了 Aldh1a2 表达的缺乏，以及是视黄酸降解途径活性的增强，会导致耳廓损伤后的视黄酸产生不足，最终导致耳廓再生失败。补充外源性视黄酸，足以通过引导创伤诱导成纤维细胞（WIF）形成新的耳廓组织来诱导耳廓再生。

关键基因 开关 的进化丢失

那么，为什么小鼠和大鼠的Aldh1a2基因表达会不足呢？

研究团队通过进化生物学比较发现，对于具有耳廓再生能力的兔子，其Aldh1a2基因附近有 6 个活跃的增强子（AE1-AE6），其中，AE1 和 AE5 会在耳廓损伤时会被强烈激活，从而增强Aldh1a2的表达，在伤口处源源不断地产生视黄酸，促进创伤诱导成纤维细胞（WIF）形成，从而实现耳廓再生。

然而，在小鼠对应的基因区域，只有1 个活性增强子AE3，其它耳廓再生相关调控元件均已失活，导致Aldh1a2基因表达不足。这一进化上的差异解释了为何小鼠在耳廓损伤后Aldh1a2表达水平低、视黄酸产量不足、无法耳廓再生。

激活关键基因，实现小鼠耳廓再生

研究团队证实，直接过表达Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，都可以使本不具备再生能力的成年小鼠的耳廓伤口处出现多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵上的伤口不再只是简单的结疤，而是实现了再生。

此外，研究团队还将兔子的增强子AE1 导入小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸水平增加，耳廓的再生能力也得到了显著提升。

在再生能力较强的兔子中，Aldh1a2基因相关的增强子与启动子相互作用，在耳廓受伤时激活Aldh1a2的强表达。在进化过程中，小鼠和大鼠体内此类增强子的活性丧失，导致Aldh1a2表达不足以及视黄酸（RA）生成不足。低水平的 RA 信号活性限制了创伤诱导成纤维细胞（WIF）的形态发生潜能，从而导致再生失败，而激活Aldh1a2或外源补充 RA 足以重新激活再生。

总的来说，研究团队基于单细胞时空组技术以及跨物种进化比较，系统描绘了器官损伤后，可再生物种与不可再生物种的细胞组成变化以及基因表达的时空动态变化，发现了一个与再生能力进化有关的基因开关，全面揭示了高等哺乳动物器官再生能力丢失的机制，为探索人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标和理论依据。

北京生命科学研究所林炜锋博士研究生、贾小慧博士研究生、北京华大生命科学研究院石小峰副研究员、西北农林科技大学赫秋亚副教授、北京华大生命科学研究院张盼玉助理研究员为论文共同第一作者。北京生命科学研究所王伟研究员、北京华大生命科学研究院邓子卿研究员和西北农林科技大学罗军教授为论文共同通讯作者。

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