《癌细胞》：打断肿瘤伸进骨髓的手！科学家证实，CXCR4部分激动剂可阻断免疫抑制性中性粒细胞生成

《癌细胞》：打断肿瘤伸进骨髓的手！科学家证实，CXCR4部分激动剂可阻断免疫抑制性中性粒细胞生成

来源：奇点糕 2025-06-30 09:48

趋化因子受体CXCR4的部分激动剂TFF2-MSA，可以从源头减少免疫抑制性中性粒细胞的生成，进而与PD-1抑制剂发挥协同作用，抑制原发性肿瘤生长和远处转移，并延长胃癌小鼠模型的生存期。

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上月初，来自荷兰癌症研究所的研究人员发现，对中性粒细胞的改造始于骨髓造血，导致大量抑制中性粒细胞的生成，抑制抗，促进乳腺[1]。

实际上，这么干的肿瘤可不止乳腺癌一个。等癌症也可以。

显然，如果能抑制免疫抑制中性粒细胞的生成，或者说打断肿瘤的 长臂管辖 ，就有希望增强抗肿瘤免疫，改善免疫治疗效果。

很多科学家都在寻找突破口。一个月前，荷兰癌症研究所的研究人员发现抗IL-1 抗体有潜力[1]。

今天，由 美国哥伦比亚大学欧文医学中心Timothy C. Wang领衔的研究团队，也在著名期刊Cancer Cell上发表了一篇重要研究论文，宣布他们找到了一个新方向。

他们发现，趋化因子受体CXCR4的部分激动剂TFF2-MSA，可以从源头减少免疫抑制性中性粒细胞的生成，进而与PD-1抑制剂发挥协同作用，抑制原发性肿瘤生长和远处转移，并延长胃癌小鼠模型的生存期[2]。

Wang团队的研究人员之所以选择CXCR4作为突破口，是因为许多实体瘤会上调趋化因子CXCL12，利用CXCL12-CXCR4轴招募多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSC，即病理性激活的中性粒细胞）并排斥T细胞，从而营造一个免疫抑制性微环境。

因此，阻断CXCL12-CXCR4轴的CXCR4拮抗剂，已被用于联合免疫检查点抑制剂治疗癌症的临床试验。遗憾的是，这些努力治疗效果有限。至于背后的原因，可能与CXCR4在维持骨髓稳态和免疫功能方面的作用有关。毕竟也有研究发现，过表达或补充CXCL12也能抑制肿瘤进展，这表明一定程度的CXCR4信号传导可能对抗肿瘤免疫有益。

不难看出，CXCL12-CXCR4轴影响范围较大，而且功能是多方面的，既会被肿瘤利用而促癌，又能抗癌。正是基于上述事实，Wang团队提出了部分激动剂抗癌这一思路。顾名思义，部分激动剂就是能与CXCR4结合，但是激活信号的强度要弱于激动剂。简单来说，就是让药物减弱CXCL12-CXCR4轴的信号。

科学家早就发现TFF2是CXCR4的部分激动剂[3]，但是目前还没有开展类似的研究。因此，TFF2就成了现成的CXCR4部分激动剂。不过，为了让药物能靶向PMN-MDSC，Wang团队将TFF2与小鼠血清白蛋白（MSA）融合，开发出具有增强稳定性的肽段TFF2-MSA。

有了TFF2-MSA之后，Wang团队开始在不同的癌症小鼠模型中测试TFF2-MSA单药或者联合免疫检查点抑制剂的效果。

在ACKP胃癌小鼠模型中，单独使用PD-1抑制剂或TFF2-MSA均无反应，但联合疗法显示出强大的协同作用，能有效抑制肿瘤生长。在胃癌和自发性肺转移模型中，TFF2-MSA单药可以使转移灶减少59%，而联合PD-1抑制剂可将转移灶减少90%以上，并使中位生存期几乎翻倍。

此外，TFF2-MSA还提高了PD-1抑制剂在和模型中的疗效，并提高了Lag-3抑制剂在ACKP胃癌肿瘤模型中的疗效，表明TFF2-MSA具有广泛的适用性。

那么TFF2-MSA是不是通过减少肿瘤微环境中的免疫抑制性PMN-MDSC发挥作用呢？

通过给PMN-MDSC添加荧光标记，Wang团队证实TFF2-MSA确实选择性地减少肿瘤微环境中的免疫抑制性PMN-MDSC。值得注意的是，伴随PMN-MDSC减少的，还有富集抗原呈递和干扰素刺激基因的多形核白细胞（主要是中性粒细胞）水平增加，以及T细胞和NK细胞的增加。

也就是说，TFF2-MSA处理之后，肿瘤微环境从免疫抑制型往免疫激活型转变了。

在后续的研究中，Wang团队还证实TFF2-MSA确实是作为CXCR4部分激动剂在发挥作用，TFF2-MSA诱导的CXCR4受体内化作用弱于激动剂CXCL12；而且TFF2-MSA通过CXCR4微弱地激活AKT信号，并减弱了CXCL12介导的AKT过度激活。如果敲除小鼠髓系细胞的CXCR4编码基因，TFF2-MSA联合免疫检查点抑制剂的抑瘤作用也就消失了。

尤其值得一提的是，TFF2-MSA减少的不仅是肿瘤微环境中的PMN-MDSC，也在造血阶段就发挥干预作用，进而系统性地抑制癌症诱导的PMN-MDSC生成。

至于这个研究发现的相关机制是否存在于癌症患者体内，Wang团队也基于胃癌患者的样本开展了研究。他们发现，与健康供体相比，未接受治疗的胃癌患者外周血中的PMN-MDSC水平升高，而且胃癌患者的血浆TFF2水平降低。此外，血浆TFF2水平与总PMN-MDSC负相关，胃癌组织中TFF2的低表达与较差的总生存期相关。这说明，在胃癌患者体内，可能也存在类似的机制。

总的来说，Timothy C. Wang团队这项研究成果发现了一种新的调节PMN-MDSC水平的药物，这种药物联合免疫检查点抑制剂，有望系统性地改善胃癌患者的免疫抑制环境，提升免疫检查点抑制剂的治疗效果。

参考文献：

[1].Garner H, Martinovic M, Liu NQ, et al. Understanding and reversing mammary tumor-driven reprogramming of myelopoiesis to reduce metastatic spread. Cancer Cell. Published online May 5, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.04.007

[2].Qian et al., A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis, Cancer Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.006

[3].Dubeykovskaya Z, Dubeykovskiy A, Solal-Cohen J, Wang TC. Secreted trefoil factor 2 activates the CXCR4 receptor in epithelial and lymphocytic cancer cell lines. J Biol Chem. 2009;284(6):3650-3662. doi:10.1074/jbc.M804935200

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