2025年6月Cell期刊精华

2025年6月份已经结束，6月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.042

在一项发表于《Cell》杂志的研究中，卡罗林斯卡研究所和斯德哥尔摩大学的研究人员带来了针对 2 型和肥胖患者的创新治疗方案。他们开发的一种新型 2受体激动剂药物，以片剂形式服用，通过激活骨骼肌代谢发挥作用，与 GLP-1 类药物的作用机制截然不同。

研究人员采用基于配体的虚拟筛选和化学进化方法，开发了一系列具有不同信号特征的 2AR激动剂。这些化合物在增加葡萄糖摄取的同时，最大限度地减少 cAMP 生成，并在多种细胞系中显示出较低的心脏和肌肉副作用潜力。

他们发现，这些化合物对 GPCR 激酶 GRK2 具有选择性偏好，能以 GRK2 依赖、胰岛素非依赖的方式促进肌肉葡萄糖摄取，并且在多种组织中表现出与 GLP-1 受体激动剂和二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂不同的代谢调节作用。此外，这些化合物在细胞水平上展现出比现有药物更高的葡萄糖摄取效率。

2.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.037

在一项新的研究中，来自哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科学院的研究人员开发出一种新型实验室检测方法，可能帮助医生更快诊断疑似遗传性免疫疾病患者，其中的许多患者多年来深陷诊断困境。他们将该方法应用于一种罕见先天免疫缺陷 活化磷脂酰肌醇3-激酶 综合征（activated-PI3K syndrome, APDS），从中发现了数十种可引发这种综合征的新型基因变异。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

论文共同通讯作者Benjamin Izar说， 我们的成果为医生提供了快速诊断和治疗患者的资源，避免了繁琐检测和延误治疗的长周期诊断过程。 论文第一作者Zachary Walsh补充道， 对APDS患者而言，快速诊断尤为关键，因为已有获得美国食品药品局（）批准的疗法可用。

这些发现对患者的生命产生了实时影响。在这些研究结果的指导下，一名患者被诊断为APDS，这种疾病会导致广泛的健康问题，包括感染、自身免疫性疾病，以及在年轻时患某些癌症的风险增加。这名患者现在正在接受精准治疗，即一种名为leniolisib的药物，该药物功能异常的PI3K 蛋白。

Izar强调， 我们相信还有更多待发现的病例。 基于研究APDS时取得的成功，Izar及其团队正与哥伦比亚大学儿科系Joshua Milner、Dusan Bogunovic教授合作，将该方法拓展至其他罕见免疫疾病领域。Walsh指出， 该方法可能适用于众多疾病领域，这项新的研究或仅是冰山一角。

3.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.008

某些癌症和慢性炎症性疾病通过免疫疗法治疗。这些疗法刺激患者免疫系统识别并摧毁。为改进此类治疗，科学家们正探索触发免疫反应的相关机制。如今，研究人员在一个意想不到的地方发现了这样一种机制：他们发现着丝粒（centromere） 染色体中对细胞分裂特别重要的区域 与免疫系统直接相关。基于此发现，可以开发出更多有用的分子。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

这项研究采用引发唇的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。疱疹病毒因可侵入细胞核而具有特殊研究价值。它们能感染宿主细胞、劫持细胞功能并触发强烈免疫反应。

cGAS-cGAMP-STING通路对抗病毒免疫至关重要。尽管细胞质cGAS可检测病毒DNA，但大多数DNA病毒会屏蔽其基因组并侵入细胞核，在那里染色质限制了cGAS的激活。病毒如何激活细胞核中的cGAS尚不明确。

这项新研究揭示，多种疱疹病毒蛋白通过扰动cGAS富集的着丝粒来激活细胞核中的cGAS。HSV-1的泛素连接酶ICP0会降解着丝粒蛋白，在静息单核细胞衍生性的细胞中通过TLS途径促进着丝粒DNA扩增，从而激活细胞核中的cGAS。在感染过程中，HSV-1通过表达TLS抑制因子UL36USP逃避这种检测。与ICP0相类似的是，巨细胞病毒的IE1蛋白也导致着丝粒DNA扩增和cGAS激活。因此，研究人员将这种机制定义为病毒诱导的着丝粒DNA扩增与识别（viral-induced centromeric DNA amplification and recognition, VICAR），揭示了着丝粒在非有丝分裂中的免疫激活作用。

4.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.026

在当今这个科技飞速发展的时代，纳米技术已经渗透到我们生活的方方面面，从日常的防晒霜到先进的医疗设备，甚至是新冠疫情期间广泛使用的纳米疫苗。然而，这些微小的纳米颗粒在人体内的行为却远比我们想象的复杂。我们都知道，人体免疫系统是守护健康的忠诚卫士，但有时它也会 误判形势 ，将本应是 友军 的纳米药物或医疗设备视为外敌，发起攻击，导致炎症等不良反应。今天，我们要深入探讨的，就是免疫系统中补体系统与进入人体的材料之间那场微妙而关键的 交锋 ，揭秘它们之间相互作用的奥秘。

这项研究聚焦于补体系统，这是一个由约 40 种血液蛋白组成的复杂网络，它能识别并标记微生物、纳米颗粒以及医疗设备等，启动炎症反应。尽管补体系统在抵御病原体方面功不可没，但它对纳米药物、基因治疗载体、医疗设备甚至自身细胞的攻击，也给我们带来了诸多困扰。以往我们对补体系统为何会 青睐 某些表面而 忽视 另一些表面知之甚少。

而这项研究的亮点就在于，它通过巧妙的实验设计和先进的计算模型，揭示了补体激活存在一个关键的 临界点 ，即材料表面潜在补体附着位点的密度，这一发现不仅让我们对补体系统的 决策 机制有了全新的认识，还为设计能够避免补体激活的工程表面提供了理论依据，有望改善纳米药物的疗效并减少相关副作用，意义非凡。相关研究成果发表于《细胞》杂志上。

5.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.027

单细胞RNA测序为科学家门提供了关于健康和疾病中基因表达的重要信息。然而，该技术成本高昂，通常难以分析大量细胞。

在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院、西班牙巴塞罗那国家基因组分析中心、巴塞罗那大学和阿德莱德大学等研究机构的研究人员开发出一种将显微技术与单细胞RNA分析相结合的方法以克服这些限制，而且该方法在成本上比其他技术低47倍且更具可扩展性。这种名为 通过成像进行单细胞转录组学分析和多模态分析（Single-Cell Transcriptomics Analysis and Multimodal Profiling through Imaging, STAMP） 的技术可观察数百万个细胞。该研究成果发表于《细胞》杂志上。

"我们开发的技术使我们在单细胞分析的 数量游戏 中获得了优势，"论文共同通讯作者Jasmine Plummer博士表示。"该技术的成本效益高一个数量级，允许我们同时分析一百万个细胞，而当前方法通常仅能处理数万个细胞，这使其可扩展性大幅提高。"

研究人员将细胞从组织中分离直至成为独立的不相连的细胞。随后将这些细胞固定或"烙印"到显微镜载玻片上，此过程会杀死这些细胞但将其状态"锁定"，包括细胞形态和表达的基因。他们随后添加了当与特定RNA序列结合时在显微镜下发光的分子。

研究人员将其结果与已发表的基因表达图谱进行比较，发现他们能同时表征多种免疫细胞，并区分诱导性多能的不同发育阶段。经计算，分析1000个人的免疫细胞通常需花费356万美元，而使用STAMP技术进行相同分析仅需7.5万美元，成本降低47倍。

6.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.006

为解决在活体动物中控制蛋白质激活以进行功能获得研究所面临的挑战，北京大学化学与分子工程学院的陈鹏(Peng Chen)研究员与王初(Chu Wang)研究员及其课题组开发出CAGE-Proxvivo 一种计算机辅助的邻近脱笼（proximal decaging）策略，用于在活体小鼠中按需激活蛋白质及调控蛋白质-蛋白质相互作用。他们的研究建立了一个用于活体内时间分辨生物学研究及按需治疗干预的通用平台。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

生物活性分子的原位调控与动态分析对于揭示生命过程和理解疾病机制至关重要。先前开发的蛋白质激活技术CAGE-Prox利用生物正交裂解反应为多种蛋白质家族安装功能开关，从而能够在特定激活位点之外调节蛋白质功能。。

这种方法允许以高时空分辨率实现通用蛋白质激活，为动态分析蛋白质机制提供了新策略。然而，该方法依赖具有有限组织穿透性的紫外光，从而限制了其在活体动物中的应用。

为此，他们采用机器学习辅助的氨酰基-tRNA合成酶进化，成功将化学笼化的氨基酸整合至理性设计的 脱笼位点 ，从而暂时阻断目标蛋白质功能。随后可通过小分子触发的生物正交裂解反应原位恢复目标蛋白质的功能。

除 活性口袋 脱笼外，CAGE-Proxvivo还能精确控制蛋白质-蛋白质相互作用，例如通过 门控型 抗CD3抗体实现化学调控的T细胞在肿瘤部位的募集与激活。该技术还允许肿瘤细胞特异性的细胞焦亡激活，从而激发强效的抗应答，这就展示了其在免疫治疗中的潜力。

7.解

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.015

人类代谢是一个复杂的网络，由化学过程和人体细胞与居住在人体内的微生物之间的相互作用组成。科学家们越能识别和分类参与人类代谢的分子（称为代谢物），人们就越能了解人类健康和疾病。如今，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员描述了数百种新的N-酰基脂质（N-acyl lipids），即一种参与免疫反应和应激反应的分子类型，从而在理解人类代谢方面取得了重大进展。相关研究结果发表在《Cell》杂志上。

在这项研究中，研究人员在多种组织和生物流体中识别了851种不同的N-酰基脂质，其中777种以前从未被记录过。许多这些新的代谢物可能起源于人类肠道微生物。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学院教授Pieter Dorrestein博士说， 代谢物是身体用来与自己和我们微生物组沟通的语言，研究它们可以提供对微生物代谢在健康和疾病中作用的深刻见解。这就像我们向代谢词典中添加了数百个新词。

8.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.013

2017年，来自辛辛那提儿童医院的科学家们已发现，使用抗生素保护新生儿免受危险感染常常伴随着一个长期后果 一个永久性发育不全的免疫系统，这可能使儿童易于遭受未来肺部感染的不良后果（Science Translational Medicine, 2017, doi:10.1126/scitranslmed.aaf9412）。

如今，一项发表在《细胞》上的研究详述了抗生素相关免疫破坏背后的机制，这反过来提示着了一种逆转或最小化这种风险的方法。

论文通讯作者、辛辛那提儿童医院围产研究所新生儿科医师Hitesh Deshmukh博士说， 这些显著发现表明我们可能能够通过靶向补充来保护高危婴儿。我们团队测试了一种在小鼠中获得积极结果的补充剂，但这需要通过人体临床试验进行更多测试和确认，然后才能提出任何临床建议。

这项研究比较了来自暴露于氨苄西林、庆大霉素和万古霉素（所有在孕妇和新生儿中频繁使用的抗生素）的小鼠和人类婴儿的数据以及来自维持了天然肠道细菌的的小鼠和人类婴儿的数据。差异是显著的：（1）在暴露于抗生素的小鼠和人类婴儿的肺部中保护性CD8+ T细胞群体显著减少；（2）这些婴儿显示出受损的形成 组织驻留记忆细胞 的能力，这些专门的免疫细胞居住在肺部并提供快速保护以防止再感染；（3）在小鼠模型中，这些免疫缺陷持续到成年期，表明永久性的免疫发育变化。

9.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.014

粪便菌群移植（FMT）被视为治疗炎症性肠病、肥胖症、2型糖尿病以及自闭症等疾病的潜在疗法。然而，芝加哥大学的一项新研究为我们敲响了警钟：FMT可能对受者造成长期、意外的健康后果，需谨慎使用。相关研究结果发表在《Cell》杂志上。

FMT通过将健康人粪便中的微生物转移至患者体内，旨在恢复肠道微生物组的健康平衡。但粪便主要含有来自结肠的厌氧微生物，当这些细菌定植于小肠及其他消化系统部位时，可能导致肠道生态系统失衡。

在小鼠实验和人类组织样本研究中，研究人员发现，结肠中的厌氧微生物不仅在单次移植后定植于小肠，而且可持续存在数月。这些微生物通过改变新肠道环境以适应自身需求，导致受者代谢、行为和能量平衡发生变化。

研究人员对小鼠进行了一系列实验。实验中，小鼠接受了来自空肠、标准FMT或盲肠的微生物移植。结果显示，来自这三种部位的微生物成功定植于小鼠整个肠道，而不仅仅是其天然栖息地。这导致肠道区域性不匹配现象，且在单次移植后可持续长达三个月。

这些改变后的肠道微生物组还改变了每个肠道区域代谢物的生产，可能对宿主健康产生影响。研究人员观察到肝脏代谢的变化，包括与免疫功能相关的基因活性。他们还观察到移植后小鼠的进食行为、活动和能量消耗存在差异。

最引人注目的发现是，错误的微生物出现在错误的位置会重塑组织身份，使其更适合这些微生物。研究人员发现，不匹配的微生物会以更接近其天然肠道区域表达水平的方式，改变肠道粘膜的基因和蛋白质表达。

10.

DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.016

肠道微生物群（microbiota）的诊断和治疗用途将在未来5-10年内成为现实。这一观点源自发表在《细胞》杂志上的一篇 信息性 文章，这篇文章是医生为医生撰写的，它旨在告知临床医生：一系列基于微生物组的有价值的诊断和治疗应用可能即将到来，并将弥合基础研究人员和临床医生之间的沟通障碍（communication gap），这种沟通障碍正在减缓它们的实施。

意大利圣心天主教大学胃肠病学研究员Gianluca Ianiro博士解释说， 我们认为，对微生物组可能的临床应用进行总结的时机已经到来。尽管有大量关于微生物组的研究，但临床应用仍然非常稀少，有时不完全正统，有时 原始 。但这将很快改变，因为微生物组是精准医疗的完美靶标，它对每个个体都是特异的，其组成会根据生活事件和饮食而变化。

那么，为什么它尚未应用于临床实践？ 因为存在一系列的挑战，或者说 阻碍 ， 论文第一作者Serena Porcari博士解释道。第一个是生物学上的：由于肠道微生物组的异质性和复杂性，很难确定肠道微生物组的组成与疾病之间的因果关系。第二个是方法学上的：关于肠道微生物组的临床研究很复杂，因为在其设计中必须考虑饮食、服用的药物和环境影响；同时也缺乏对其进行分析的标准化方案。第三个是后勤方面的：缺乏大规模多中心研究，因为该领域的大部分证据来自由单个中心开展的、样本量小的学术研究（资金也匮乏），而且临床医生和基础科学家之间缺乏沟通。最后一个 障碍 是文化性的：大多数医生对肠道微生物组的熟悉度有限，阻碍了研究数据的临床应用。

然而，迄今取得的成果表明微生物群的诊断和治疗用途在未来5-10年具有前景（尤其在诊断领域）。圣心天主教大学医学与外科学院院长、内科学教授Antonio Gasbarrini解释道， 首先，微生物群可能作为早期疾病的生物标志物；在该领域，迄今最具说服力的研究是关于的。微生物群或可能用作治疗反应（例如肿瘤免疫治疗）的，还可能用于和克罗恩病的鉴别诊断。在治疗方面，我们有多个方向：其一是粪便移植，它正日益精细化并向微生物群落疗法（一种精选微生物的混合物，已用于治疗艰难梭菌结肠炎）发展。另一个有前景的方向是噬菌体 定植于致病菌并摧毁它们的病毒（ 裂解性 噬菌体）；最后还有工程化益生菌（作为有益化合物的生产者或载体）。 （100yiyao.com）

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