《细胞》子刊:一剂强肌!斯坦福团队发现短效PGE2注射可逆转衰老肌肉干细胞功能,持久提升肌肉力量 |
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《细胞》子刊:一剂强肌!斯坦福团队发现短效PGE2注射可逆转衰老肌肉干细胞功能,持久提升肌肉力量
来源:奇点糕 2025-07-01 13:01
本研究系统性地揭示了PGE2在老年肌肉干细胞再生修复中的多层级作用机制,从信号转导、转录调控到染色质结构层面实现“重编程”,成功恢复了老年肌肉干细胞的增殖、存活和再生能力。随着年龄增长,人体肌肉逐渐失去弹性和力量,骨骼肌的修复能力也日渐衰退。这一过程的核心在于肌肉(MuSCs)功能的下降。
衰老导致肌肉干细胞数量减少、分化异常和再生效率降低,是造成老年肌肉萎缩和无力的根本原因。然而,如何有效 重启 这些的肌肉干细胞,始终是肌肉再生领域的一大挑战。
近日,美国斯坦福大学的Helen M. Blau团队在Cell Stem Cell期刊发表重磅研究,揭示一种常见的内源性代谢物 前列腺素E2(PGE2),可以逆转老年肌肉干细胞的功能障碍,显著增强其再生能力和肌肉力量。
研究发现,PGE2能够通过修复肌肉干细胞的转录和表观遗传异常,显著提升它们在损伤修复和运动后肌肉重建中的表现。仅一次注射,就可以持续改善衰老小鼠的肌肉功能。
在之前的研究中,Helen M. Blau团队发现PGE2是一种在年轻肌肉受伤时会迅速升高的信号分子,它能通过一种受体EP4激活肌肉干细胞,帮助修复受损肌肉。如果缺乏EP4,干细胞就几乎无法增殖,也无法完成肌肉修复。而当使用常见的止痛药(比如NSAIDs)抑制PGE2合成时,肌肉的愈合也会受到影响。
另一方面,有研究结果提示,随着年龄增长,肌肉中PGE2的水平会明显下降,这是因为一种被称为 衰老酶 (15-PGDH)的物质变得活跃,从而加速PGE2的降解。
基于这些线索,研究者们这次试图探索,如果给老年肌肉补充PGE2,能否 唤醒 那些功能变差的干细胞,让它们重新发挥修复作用?
研究者们首先构建了EP4受体特异性敲除小鼠模型,模拟衰老过程中PGE2信号通路的衰减。结果显示,与正常对照相比,EP4缺失导致小鼠肌肉质量和力量显著下降,呈现出加速衰老的表型。这表明PGE2-EP4通路对维持肌肉干细胞的功能至关重要。
接下来,研究团队向受损肌肉中注射非水解型PGE2类似物(dmPGE2),模拟年轻小鼠在肌肉损伤后出现的PGE2 急性峰值 。
惊人的是,仅仅一次PGE2注射,就能激活老年小鼠体内处于 休眠 状态的肌肉干细胞,表现为Pax7表达阳性的MuSCs数量明显上升,同时促进肌纤维增粗,最终带来肌肉质量和力量的显著提升,这在衰老小鼠的运动功能测试中得到了验证。
值得一提的是,dmPGE2在体内半衰期仅为4.5分钟,但其带来的再生效应却可持续数周,提示其在肌肉干细胞中可以诱导 持久记忆 。
为验证该效应是否独立于老化微环境,研究者们将经dmPGE2处理的老年小鼠肌肉干细胞移植至年轻小鼠体内,并利用生物发光成像技术追踪其存活和功能。
结果显示,这些肌肉干细胞在体内存续时间显著延长,移植7周后仍能对新一轮肌肉损伤作出积极响应,其再生效率与年轻肌肉干细胞相当。而当EP4受体缺失时,这一效应完全丧失,进一步确认PGE2-EP4是关键通路。
为厘清PGE2如何 重塑 老年肌肉干细胞的命运轨迹,研究者们进行了单细胞转录组分析。
结果发现,与年轻肌肉干细胞倾向于先扩增、再分化不同,老年肌肉干细胞常常直接走向分化,跳过增殖阶段,进而导致再生能力不足。
然而。PGE2处理则成功 纠正 了这一命运偏移,能够显著增强老年肌肉干细胞的克隆扩增能力,加快细胞首次进入分裂周期的速度,并减少 姐妹细胞双死 现象 这是衰老干细胞常见的功能障碍之一,即细胞分裂后两名 子代 几乎同时死亡。此外,PGE2通过抑制细胞程序性相关基因如Mlkl、Casp8等的表达,可以显著提高肌肉干细胞的存活率。
在转录因子层面,PGE2显著激活了cAMP-CREB信号通路,并下调了AP1家族转录因子的表达。其中,转录因子CREB有助于肌肉干细胞的扩增与自我更新;相反,AP1则负责驱动肌肉干细胞的过早分化与死亡。
通过深度学习模型ChromBPNet对ATAC-seq数据的分析进一步揭示,PGE2可改变染色质开放状态,在表观遗传层面抑制AP1结合位点、增加CREB和E-box等再生相关调控区域的可及性,从而重塑肌肉干细胞的转录网络。
总而言之,本研究系统性地揭示了PGE2在老年肌肉干细胞再生修复中的多层级作用机制,从信号转导、转录调控到染色质结构层面实现 重编程 ,成功恢复了老年肌肉干细胞的增殖、存活和再生能力。更重要的是,这一效果并非依赖长期治疗,而是由短时PGE2暴露所激活的 分子记忆 持续维持。
这一发现不仅为肌肉衰老和肌无力治疗提供了潜在的药物靶点,也提示了短期、小分子干预在组织再生中的巨大潜力。未来,进一步在人类肌肉干细胞中验证PGE2的作用机制,并开发针对CREB和AP1的表观遗传调控工具,或将为抗衰老干预策略提供突破性方向。
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