《细胞》子刊：一剂强肌！斯坦福团队发现短效PGE2注射可逆转衰老肌肉干细胞功能，持久提升肌肉力量

《细胞》子刊：一剂强肌！斯坦福团队发现短效PGE2注射可逆转衰老肌肉干细胞功能，持久提升肌肉力量

来源：奇点糕 2025-07-01 13:01

本研究系统性地揭示了PGE2在老年肌肉干细胞再生修复中的多层级作用机制，从信号转导、转录调控到染色质结构层面实现“重编程”，成功恢复了老年肌肉干细胞的增殖、存活和再生能力。

随着年龄增长，人体肌肉逐渐失去弹性和力量，骨骼肌的修复能力也日渐衰退。这一过程的核心在于肌肉（MuSCs）功能的下降。

衰老导致肌肉干细胞数量减少、分化异常和再生效率降低，是造成老年肌肉萎缩和无力的根本原因。然而，如何有效 重启 这些的肌肉干细胞，始终是肌肉再生领域的一大挑战。

近日，美国斯坦福大学的Helen M. Blau团队在Cell Stem Cell期刊发表重磅研究，揭示一种常见的内源性代谢物 前列腺素E2（PGE2），可以逆转老年肌肉干细胞的功能障碍，显著增强其再生能力和肌肉力量。

研究发现，PGE2能够通过修复肌肉干细胞的转录和表观遗传异常，显著提升它们在损伤修复和运动后肌肉重建中的表现。仅一次注射，就可以持续改善衰老小鼠的肌肉功能。

在之前的研究中，Helen M. Blau团队发现PGE2是一种在年轻肌肉受伤时会迅速升高的信号分子，它能通过一种受体EP4激活肌肉干细胞，帮助修复受损肌肉。如果缺乏EP4，干细胞就几乎无法增殖，也无法完成肌肉修复。而当使用常见的止痛药（比如NSAIDs）抑制PGE2合成时，肌肉的愈合也会受到影响。

另一方面，有研究结果提示，随着年龄增长，肌肉中PGE2的水平会明显下降，这是因为一种被称为 衰老酶 （15-PGDH）的物质变得活跃，从而加速PGE2的降解。

基于这些线索，研究者们这次试图探索，如果给老年肌肉补充PGE2，能否 唤醒 那些功能变差的干细胞，让它们重新发挥修复作用？

研究者们首先构建了EP4受体特异性敲除小鼠模型，模拟衰老过程中PGE2信号通路的衰减。结果显示，与正常对照相比，EP4缺失导致小鼠肌肉质量和力量显著下降，呈现出加速衰老的表型。这表明PGE2-EP4通路对维持肌肉干细胞的功能至关重要。

接下来，研究团队向受损肌肉中注射非水解型PGE2类似物（dmPGE2），模拟年轻小鼠在肌肉损伤后出现的PGE2 急性峰值 。

惊人的是，仅仅一次PGE2注射，就能激活老年小鼠体内处于 休眠 状态的肌肉干细胞，表现为Pax7表达阳性的MuSCs数量明显上升，同时促进肌纤维增粗，最终带来肌肉质量和力量的显著提升，这在衰老小鼠的运动功能测试中得到了验证。

值得一提的是，dmPGE2在体内半衰期仅为4.5分钟，但其带来的再生效应却可持续数周，提示其在肌肉干细胞中可以诱导 持久记忆 。

为验证该效应是否独立于老化微环境，研究者们将经dmPGE2处理的老年小鼠肌肉干细胞移植至年轻小鼠体内，并利用生物发光成像技术追踪其存活和功能。

结果显示，这些肌肉干细胞在体内存续时间显著延长，移植7周后仍能对新一轮肌肉损伤作出积极响应，其再生效率与年轻肌肉干细胞相当。而当EP4受体缺失时，这一效应完全丧失，进一步确认PGE2-EP4是关键通路。

为厘清PGE2如何 重塑 老年肌肉干细胞的命运轨迹，研究者们进行了单细胞转录组分析。

结果发现，与年轻肌肉干细胞倾向于先扩增、再分化不同，老年肌肉干细胞常常直接走向分化，跳过增殖阶段，进而导致再生能力不足。

然而。PGE2处理则成功 纠正 了这一命运偏移，能够显著增强老年肌肉干细胞的克隆扩增能力，加快细胞首次进入分裂周期的速度，并减少 姐妹细胞双死 现象 这是衰老干细胞常见的功能障碍之一，即细胞分裂后两名 子代 几乎同时死亡。此外，PGE2通过抑制细胞程序性相关基因如Mlkl、Casp8等的表达，可以显著提高肌肉干细胞的存活率。

在转录因子层面，PGE2显著激活了cAMP-CREB信号通路，并下调了AP1家族转录因子的表达。其中，转录因子CREB有助于肌肉干细胞的扩增与自我更新；相反，AP1则负责驱动肌肉干细胞的过早分化与死亡。

通过深度学习模型ChromBPNet对ATAC-seq数据的分析进一步揭示，PGE2可改变染色质开放状态，在表观遗传层面抑制AP1结合位点、增加CREB和E-box等再生相关调控区域的可及性，从而重塑肌肉干细胞的转录网络。

总而言之，本研究系统性地揭示了PGE2在老年肌肉干细胞再生修复中的多层级作用机制，从信号转导、转录调控到染色质结构层面实现 重编程 ，成功恢复了老年肌肉干细胞的增殖、存活和再生能力。更重要的是，这一效果并非依赖长期治疗，而是由短时PGE2暴露所激活的 分子记忆 持续维持。

这一发现不仅为肌肉衰老和肌无力治疗提供了潜在的药物靶点，也提示了短期、小分子干预在组织再生中的巨大潜力。未来，进一步在人类肌肉干细胞中验证PGE2的作用机制，并开发针对CREB和AP1的表观遗传调控工具，或将为抗衰老干预策略提供突破性方向。

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