水果中的抗癌密码！Br J Cancer：苯甲醛或能通过破坏关键的蛋白互作来阻断胰腺癌扩散

来源：100医药网 2025-07-10 13:09

该研究首次将天然产物苯甲醛的抗癌作用与表观遗传调控直接关联，揭示了H3S28ph作为EMP“开关”的关键角色。

近年来，癌症耐药性和转移成为肿瘤治疗失败的主要原因，全球每年因癌症死亡的患者中，超过90%的病例与转移相关，而化疗、靶向治疗和放疗的耐药性更是疗效受限的关键瓶颈。基于此，寻找能同时克服耐药性和抑制转移的新型抗癌策略成为科学家们的研究重点。天然产物因其低毒性和多靶点特性备受关注。苯甲醛（Benzaldehyde，BA），一种广泛存在于杏仁、无花果等水果中的芳香醛，早在20世纪80年代就被发现具有抑制肿瘤转化的潜力，但因历史原因未能深入开发。

近日，日本藤田保健卫生大学等机构的科学家在《British Journal of Cancer》发表题为 Benzaldehyde suppresses epithelial-mesenchymal plasticity and overcomes treatment resistance in cancer by targeting the interaction of 14-3-3 with H3S28ph 的研究报告，揭示了苯甲醛通过表观遗传调控干预胰腺癌耐药和转移的新机制，为开发胰腺癌新型疗法提供全新视角。

实验设计与结果： 研究者选取了21种人源癌细胞系（如胰腺癌BxPC-3、肺癌A549）和8种非癌细胞系，通过XTT法测定苯甲醛的半数抑制浓度（IC50），发现苯甲醛对癌细胞的毒性显著高于正常细胞。为模拟临床耐药场景，研究人员构建了奥希替尼耐药（O-A549）和放疗耐药（R-PANC1）细胞模型，证实苯甲醛能显著抑制这些耐药细胞的增殖且与放疗联用具有协同效应。

关键实验技术包括：

免疫共沉淀与Pull-down实验：揭示苯甲醛能通过乙酰化修饰破坏14-3-3 与客户蛋白（如c-Raf、STAT3）的结合，导致下游mTOR、ERK等通路失活。

组蛋白修饰分析：苯甲醛能特异降低H3S28ph的水平，该修饰在耐药细胞中异常高表达。

基因表达谱：微阵列分析显示苯甲醛能下调E2F2、LIN28B等EMP相关基因，并通过RT-qPCR验证。

动物模型：采用Kras/Trp53突变的胰腺癌原位移植小鼠模型证实，苯甲醛衍生物CDBA能抑制肿瘤生长和肺转移，并减少EMP特征性细胞群。

对奥希替尼和放疗耐受的癌细胞能表现出对苯甲醛疗法敏感性的增加

研究表明，耐药细胞或许更依赖苯甲醛靶向通路，即H3S28ph-14-3-3 轴在奥希替尼或放疗耐药细胞中活性增强，苯甲醛通过阻断这一轴心恢复患者对疗法的敏感性。苯甲醛能抑制H3S28ph介导的E2F2、ID1等基因转录，并逆转癌细胞的上皮-间质混合状态，减少癌细胞发生转移。动物实验中，CDBA治疗促使肿瘤EMP细胞向上皮表型转化，显著降低转移灶数量。

苯甲醛作为一种潜在抗癌剂，其抗癌效果可能源于其对细胞间通信和基因表达的调控能力。研究表明，苯甲醛能够抑制小鼠胚胎细胞的转化，并抑制肿瘤细胞在小鼠体内的转移。然而，由于当时的社会因素和临床试验设计的局限性，苯甲醛的开发未能继续推进。该研究重新审视了苯甲醛的抗癌潜力，揭示了其通过靶向作用于14-3-3 蛋白与磷酸化组蛋白H3（H3S28ph）之间的相互作用，阻断癌症细胞的上皮-间质可塑性（EMP）和耐药相关信号通路的机制。

该研究首次将天然产物苯甲醛的抗癌作用与表观遗传调控直接关联，揭示了H3S28ph作为EMP 开关 的关键角色。研究的创新之处在于提出 14-3-3 -H3S28ph-E2F2 轴或是耐药和转移的共同枢纽，并证实苯甲醛能通过非HDAC6依赖的乙酰化机制破坏蛋白质的互作，避免广谱抑制剂的副作用。这一发现为胰腺癌等难治性肿瘤提供了抗转移+增敏的双功能策略。

未来，研究人员将继续深入研究以优化苯甲醛衍生物的靶向递送，并探索其与现有疗法的联用方案，旨在为癌症治疗提供更有效、更安全的选择。这一研究不仅为苯甲醛的抗癌潜力提供了科学依据，还为克服癌症耐药性和转移提供了新的研究方向，有望推动癌症治疗领域的发展。（100yiyao.com）

参考文献：

Saito, J., Onishi, N., Yamasaki, J.et al..Br J Cancer (2025). doi：10.1038/s41416-025-03006-4

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