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《自然》子刊:巨噬细胞,“鼻子别太好使”!意大利学者研究发现,嗅觉受体等化学感受器,对巨噬细胞转变为促癌表型至关重要

《自然》子刊:巨噬细胞,“鼻子别太好使”!意大利学者研究发现,嗅觉受体等化学感受器,对巨噬细胞转变为促癌表型至关重要

来源:奇点糕 2025-07-19 11:40

嗅觉受体与犁鼻器受体两类化学感受器,是巨噬细胞在多种实体瘤中接触癌细胞后,转变为促癌的免疫抑制表型的关键。

作为人的六感之一,嗅觉可是相当重要的,不然大家也不会常常用 嗅觉敏锐 来形容洞察力、感知力出色了,甚至最近几年还有研究发现,嗅觉功能保持较好的老年人可能更长寿[1]。不过吧, 嗅觉敏锐 其实也是把双刃剑,如果这敏锐用错了方向就可能坏事儿。没错,这一幕就叕发生在了癌症当中,只不过依赖嗅觉干了坏事的不是,而是巨噬细胞。

近日在《自然 学》上,意大利米兰仁爱大学(Humanitas University)研究医院团队发表的研究成果[2]就显示,嗅觉受体与犁鼻器受体两类化学感受器(chemosensors),是巨噬细胞在多种实体瘤中接触癌细胞后,转变为促癌的免疫抑制表型的关键,其中嗅觉受体OR51E2可与棕榈酸结合并激活下游信号通路,直接导致巨噬细胞抑制CD8⁺T细胞功能,而针对嗅觉受体等化学感受器,或可破解肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的不利影响。

虽说嗅觉受体看似和抗应答八竿子打不着,但近年来学界可是做了不少探索它们其它功能的研究,特别是2021年有研究显示,嗅觉受体OR51E2还真会参与调控巨噬细胞向促癌的M2-TAM表型极化[3]。因此本次研究一上来,在初步确认选用的模型可使巨噬细胞向促癌的免疫抑制表型转变后,研究者们就使用全基因组CRISPR技术开始筛选,看看嗅觉受体有没有参与这一过程,如果有的话又是哪些 小可爱 们。

筛选结果表明,分别有多达94个嗅觉受体和36个犁鼻器受体的编码基因,与巨噬细胞促癌表型显著相关,于是研究者们将它们归并为 化学感受器 编码基因,开始分析它们到底是不是影响巨噬细胞的关键力量,以及具体的下游调控机制。

研究者们选择了对巨噬细胞 负调控 排名最靠前的两个化学感受器基因Olfr644与Vmn2r29,将它们分别在巨噬细胞中敲除,证实二者的缺失均可显著下调巨噬细胞免疫抑制标志物(CD206、ARG1)表达,使巨噬细胞重新转变回促炎抑癌表型,不再抑制CD8⁺T细胞功能;但反过来,敲除排名最靠前的 正调控 基因则不会影响巨噬细胞表型。

接下来的体内实验也显示,将敲除Olfr644或Vmn2r29的巨噬细胞注射到小鼠体内,均可有效改善抗肿瘤免疫应答,其中肿瘤浸润T细胞会受直接影响,表现为CD8⁺肿瘤特异性T细胞增多,而调节性T细胞减少,注射巨噬细胞的抑癌效应也部分依赖于CD8⁺T细胞存在。而使用药物抑制嗅觉受体,如研究者们选用全反式维甲酸(13-cRA)抑制OLFR644(与OR51E2结构相似),也可部分重现敲除相应编码基因的效果,正向调节巨噬细胞功能。

癌症基因组图谱计划(TCGA)数据也显示,OR51E2等嗅觉受体会在人类前列腺癌组织中表达显著上调,并调控人源巨噬细胞向促癌表型转变,但人体内与OR51E2结合的内源性配体却是棕榈酸这种脂质,还是很出乎研究者们预料的,这种非经典配体倒是很搭配嗅觉受体这个非经典免疫抑制调控因子,后续可以考虑针对它们设计专门的抗癌策略。不过,还需要更多研究来阐明嗅觉受体调控的下游通路,或许其中还有更理想乃至现成的靶点。

参考文献:

[1]Liu B, Luo Z, Pinto J M, et al. Relationship between poor olfaction and mortality among community-dwelling older adults: a cohort study[J]. Annals of internal medicine, 2019, 170(10): 673-681.

[2]Marelli G, Morina N, Puccio S, et al. Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer[J]. Nature Immunology, 2025, 26(7): 1182-1197.

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