Nature Cancer：揭开CAR-T、CAR-NK细胞持久性调控新通路

来源：生物世界 2025-07-24 09:28

这项研究表明，嵌合抗原受体（CAR）工程化的淋巴细胞的持久性受 FAS-L/FAS 自调节回路的调控。

细胞疗法彻底改变了 B 细胞的治疗方式，目前在实体瘤治疗方面也初显成效。尽管取得了持续的进展，但许多接受 CAR 疗法的患者未能产生响应或产生了耐药性，这凸显了进一步优化当前治疗方案的迫切需求。

CAR 治疗后疾病进展可能由多种因素导致，这些因素可归类为肿瘤内在、肿瘤微环境或淋巴细胞内在的耐药机制。在这些因素中，与表达 CAR 的淋巴细胞相关的因素尤其值得关注，因为它们在体外细胞制造过程中有可能被改变。在临床研究中，CAR-T 细胞在体内的扩增和持久性常常与更优的治疗效果相关。近期的临床数据表明，这不仅适用于 CAR-T 细胞，也适用于 CAR-NK 细胞。因此，提高 CAR-T 和 CAR-NK 细胞的存活能力仍是细胞治疗领域的一个主要目标。

2025 年 7 月 22 日，纪念斯隆 凯特琳癌症中心的研究人员在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：CAR-engineered lymphocyte persistence is governed by a FAS ligand FAS autoregulatory circuit的研究论文。

该研究表明，CAR 工程化淋巴细胞（CAR-T 细胞、CAR-NK 细胞）的持久性受到FASL-FAS自调节回路的调控。

嵌合抗原受体（CAR）工程化的淋巴细胞（例如 CAR-T 细胞、CAR-NK 细胞）可已被用于 B 细胞恶性肿瘤的治疗；然而，这些细胞持久性有限，从而限制了这些疗法发挥全部的治疗潜力。

FAS 配体（FAS-L）/FAS 相互作用调控着淋巴细胞稳态。对于癌症患者体内哪些细胞表达 FAS-L 以及这些来源是否会影响 CAR 的持久性，目前的认识仍不全面。

在这项最新研究中，研究团队构建了一个多种癌症的单细胞图谱，以识别表达FASLG（编码 FAS-L 的基因）的细胞亚群。研究团队发现，FASLG的表达主要局限于内源性 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和 CAR-T 细胞，而和基质细胞的表达则很少。

为了确定 CAR-T 和 CAR-NK 细胞的存活是否受 FAS-L 调节，研究团队使用了携带 FAS 显性负效应受体（ FAS）的淋巴细胞进行了竞争适应性测定。在移植后，表达 FAS的 CAR-T 细胞和 CAR-NK 细胞得以富集，这一现象通过FASLG基因敲除得以逆转。相比之下，FASLG对 CAR 介导的肿瘤杀伤作用并非必需。在雌性小鼠的多个模型中， FAS 共表达增强了抗肿瘤效果。

总的来说，这项研究表明，嵌合抗原受体（CAR）工程化的淋巴细胞的持久性受 FAS-L/FAS 自调节回路的调控。

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