J Cachexia Sarcopenia Muscle：全球首个模拟老年肌少症“人造肌肉”诞生，睾酮立大功！

来源：100医药网 2025-08-20 09:09

本研究成功构建人多能干细胞衍生的骨骼肌类器官模型，可模拟衰老诱导的肌少症，且睾酮能增强卫星细胞活化和肌肉再生，该模型为研究及治疗提供平台。

随着年龄增长，不少人会发现自己的肌肉力量逐渐减弱，拎重物费劲、上下楼梯吃力，这可能是肌少症的早期信号。肌少症作为一种与年龄相关的肌肉质量和功能减退疾病，不仅影响，还会增加跌倒、骨折等风险，给老年人健康带来极大威胁。然而，由于缺乏理想的人体模型，肌少症的发病机制研究和治疗手段开发一直面临瓶颈。

近日，发表在J Cachexia Sarcopenia Muscle上的一项研究Human Pluripotent Stem Cell-Derived Skeletal Muscle Organoid Model of Aging-Induced Sarcopenia成功构建了基于人多能的骨骼肌类器官模型，为深入探索肌少症及潜在治疗方法提供了重要工具。

研究团队通过优化的分化方案，从人多能干细胞（hPSCs）生成了三维人类骨骼肌类器官（hSkMOs）。这些类器官展现出显著的结构成熟性，到第100天时直径可达约2毫米，其中大多数细胞分化为轴旁中胚层祖细胞，T/BRA阳性细胞占82.04%，TBX6阳性细胞占78.18%，而神经中胚层祖细胞比例相对较低。

成熟的hSkMOs中，肌球蛋白重链（MyHC）阳性肌纤维的厚度在第100天是第50天的两倍，且被连续的层粘连蛋白基底膜包围，PAX7阳性卫星细胞位于基底膜下方，与体内骨骼肌中卫星细胞的分布位置一致，这一结构为肌肉的生长和修复提供了重要基础。同时，类器官中还存在约10.5%的神经细胞，包括表达胆碱乙酰转移酶（ChAT）的脊髓运动神经元、GFAP阳性神经胶质细胞以及S100B阳性施万细胞，并且通过 -银环蛇毒素标记证实了神经肌肉接头（NMJs）的形成，电子显微镜下可见突触小泡、基底膜和髓鞘样结构，表明hSkMOs具备功能性的神经肌肉连接。

图1：人多能干细胞衍生的3D人类骨骼肌类器官的高效生成

单细胞核RNA测序进一步揭示了hSkMOs的细胞多样性，其中肌源性祖细胞/卫星细胞占43.6%，肌细胞占16.8%，肌纤维占21.2%，神经细胞占8.0%等。卫星细胞可分为静止态、活化/增殖态和分化态三种亚型，神经细胞则包括运动神经元、GABA能中间神经元、谷氨酸能中间神经元等，充分体现了该模型对体内神经肌肉系统复杂性的模拟能力。

图2：人类骨骼肌类器官中成熟肌纤维的结构特征

图3：人类骨骼肌类器官中脊髓来源运动神经元的结构特征及其与肌纤维的功能连接

功能研究显示，hSkMOs存在自发收缩现象，钙流入明显，全细胞膜片钳记录到肌纤维的自发突触后电位。乙酰胆碱处理可增强收缩速度，而筒箭毒碱能显著抑制自发收缩，证实了类器官中存在功能性的神经肌肉传递。

为模拟肌少症，研究团队采用肿瘤因子- （TNF- ）处理hSkMOs。急性处理（20ng/mL，2天）后，TNF- /NF- B通路相关因子如NF- B p65、I B 和AKT的磷酸化水平显著升高，PAX7+/MYOD+活化卫星细胞比例在第0天急剧增加至13.62%，随后逐渐下降，同时肌纤维横截面积暂时减小，但在第7天可恢复至接近对照组水平，表明类器官具有内在的再生能力。

而慢性TNF- 处理则建立了持续性的肌少症样表型，表现为肌纤维体积显著减少，神经肌肉接头数量大幅下降。在此基础上，睾酮处理展现出显著的改善效果：与单独TNF- 处理组相比，睾酮联合处理使PAX7+/MYOD+活化卫星细胞比例从2.29%提升至7.97%，PAX7+/Ki67+增殖卫星细胞比例从2.07%提升至7.03%，肌纤维横截面积从644.7 m 增加到987.1 m ，且神经肌肉接头数量维持在接近对照组水平，膜电位反应也得到有效保护。

综上所述，这项研究成功构建的人多能干细胞衍生骨骼肌类器官模型，不仅准确再现了骨骼肌的结构成熟度及其与脊髓来源神经细胞的功能相互作用，还能有效模拟衰老诱导的肌少症病理过程。睾酮在该模型中展现出的改善效果，为肌少症的激素治疗策略提供了有力证据。这一模型的建立为深入解析肌少症发病机制、筛选潜在治疗药物开辟了新途径，有望在未来帮助老年人更好地维持肌肉健康，提高生活质量，让衰老不再伴随肌肉力量的快速流失。（100yiyao.com）

参考文献：

Park S, Shin MK, Jeong DS, et al. Human Pluripotent Stem Cell-Derived Skeletal Muscle Organoid Model of Aging-Induced Sarcopenia.J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2025;16(4):e70045. doi:10.1002/jcsm.70045

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