Nat Commun：中南大学研究团队研究发现CD137L通过HLTF调控促进黑色素瘤的免疫监视

来源：iNature 2025-10-02 10:12

该研究通过整合接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者队列的多组学数据，观察到肿瘤 CD137L 表达与 PD-1 阻断剂的疗效呈正相关。

免疫检查点阻断剂 (ICB) 已被证明对多种恶性肿瘤具有显著疗效，但其获益仅限于部分患者。因此，寻找新的治疗靶点至关重要。

2025年9月26日，中南大学刘洪、陈翔、刘静、粟娟、匡欣薇、复旦大学陈勇和中南大学张冠雄共同通讯在Nature Communications在线发表题为 CD137L promotes immune surveillance in melanoma via HLTF regulation 的研究论文。该研究通过整合接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者队列的多组学数据，观察到肿瘤 CD137L 表达与 PD-1 阻断剂的疗效呈正相关。

功能上，癌细胞中 CD137L 的诱导可通过促进 CD8 T 细胞存活（无论是在体内还是体外）显著增强抗肿瘤免疫力。机制上，解旋酶样转录因子 (HLTF) 被确定为 CD137L 的关键转录调控因子，通过磷酸化 398 位丝氨酸来控制其表达。治疗上，AMPK 激动剂 AICAR（阿卡地辛）作为 CD137L 的诱导剂，与 PD-1 或 CTLA-4 阻断剂具有协同作用。综上所述，作者的研究结果阐明了控制CD137L表达的机制，并强调了一种有望增强免疫检查点抑制剂（ICB）治疗黑色素瘤疗效的联合疗法。一句话总结：在黑色素瘤细胞中诱导共刺激免疫检查点CD137L的表达可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。

近年来，免疫疗法显著改变了癌症治疗，显著延长了患者的生存期。免疫疗法主要通过调节免疫刺激或免疫抑制分子的信号通路来激活抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂，例如抗PD-1和抗CTLA-4抗体，已在30%-40%的晚期黑色素瘤患者中显示出临床疗效。然而，仍有相当一部分患者对这些疗法无反应，这凸显了寻找更多免疫检查点分子作为治疗靶点的必要性。

免疫检查点CD137 (4-1BB, TNFRSF9)是肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族的成员，是一种主要在活化T淋巴细胞和自然杀伤 (NK) 细胞上表达的诱导型受体。其唯一已知的天然配体CD137L (4-1BBL, TNFSF9)在抗原呈递细胞 (APC) 上表达。 CD137L是TNF超家族（TNFSF）的II型跨膜蛋白，其膜结合形式为三聚体。CD137L与T细胞上的受体结合后，募集特定的TNF受体相关因子（TRAF1、TRAF2和TRAF3）及其启动因子。TRAF2和TRAF3随后触发下游信号级联，包括NF- B、ERK、JNK和p38 MAPK通路，传递强大的共刺激信号，增强T细胞活化。在过去的几十年中，CD137已被探索作为潜在的第二代免疫肿瘤靶点，以进一步激活肿瘤特异性T细胞。靶向CD137的激动剂抗体已被证明可有效抑制黑色素瘤、胶质母细胞瘤和淋巴瘤小鼠模型中的肿瘤生长。然而，两种CD137特异性单克隆抗体（mAb）的临床试验因无法耐受的肝毒性（urelumab，BMS）或疗效低下（utomilumab，辉瑞）而被迫中止。将CD137激动剂推进临床应用的主要挑战在于如何在保持强大抗肿瘤疗效的同时，最大限度地降低脱靶毒性。

除了作为CD137的配体外，CD137L还可以通过反向信号传导传递信号，这一过程使表达CD137L的细胞能够接收和传递信号。因此，CD137L在不同类型的细胞中发挥着不同的作用。最近的研究表明，虽然CD137L主要在抗原呈递细胞（APC）中表达，但在多种癌症中都观察到了其在肿瘤细胞中的异常表达，这可能影响肿瘤进展。例如，CD137L促进胰腺癌的耐药性，并支持结肠癌的转移。在临床应用激动剂抗CD137抗体或阻断CD137-CD137L信号传导之前，了解CD137-CD137L相互作用在特定恶性肿瘤中的作用至关重要。然而，CD137L在黑色素瘤中的功能和调控机制仍知之甚少。

本研究分析了多种肿瘤类型的数据，发现高CD137/CD137L表达与更好的免疫治疗反应和预后相关。值得注意的是，黑色素瘤中的CD137L表达低于正常色素痣。外源性CD137L过表达在体内或体外均不影响黑色素瘤细胞增殖，但被发现可激活T细胞清除肿瘤细胞。此外，HLTF已被确定为CD137L表达的关键调控因子，它与CD137L启动子结合并抑制其表达。AMPK磷酸化HLTF的Ser398位点，从而激活CD137L的表达。 AMPK 的激活上调了 CD137L，从而与体内其他免疫检查点抑制剂产生了显著的协同作用。

图1HLTF 通过 398 位丝氨酸的磷酸化来调节 CD137L 的表达。（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63338-w

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