精神疾病药物进入研发瓶颈期

　　随着精神疾病药物研究的不断深入，弥补系统神经学研究成为最新研究方向，但是近期精神疾病药物研究进入了瓶颈期。

　　近年来，由于寻找精神疾病全新候选药物困难重重，以及难于准确预测其未来的临床疗效，制药企业对该领域的投资不断缩减。导致这一现象出现的原因之一，在于精神疾病药物的临床前开发缺少基本的概念性框架和指导原则，而这对于促进药物靶点选择，以及临床前和早期临床评估具有重要的作用。建立分子/细胞机制和神经元回路功能，以及这些神经元回路与行为/认知过程之间强有力的联系，将有助于解决精神疾病药物开发中面临的挑战。

　　在20世纪90年代以前，精神疾病药物开发主要致力于提高已上市药物的疗效，如用于治疗抑郁症的5-羟色胺再摄取抑制剂和用于治疗精神分裂症的多巴胺能调节剂等。然而，令人欣慰的是，该类药物的疗效达到了一定水平，而精神疾病的遗传学和分子神经学研究也取得了重大进展。另外，研究也开始转向确定特殊药理学上易控制的特定分子靶点，如离子通道或G-蛋白偶联受体。更为重要的是，该类靶点所产生的兴奋并非由已知精神障碍的功能紊乱所产生；相反，而是由多种因素共同作用引发，这些因素包括与特定功能有关的大脑区域产生的某种“兴趣”表达形式（特别是患者的这些表达形式发生改变时）和关键神经递质调节水平的能力等。随后，新的研究方法在多种不同的动物疾病模型和行为学任务中得以证实。当然，这些动物疾病模型和行为学任务同样适用于目前已上市和已知作用机制的药物。

　　然而，由于多种精神疾病药物在临床试验中相继遭遇失败，因此很难准确预测目前处于临床前研究的药物是否具有新的作用机制。目前精神疾病药物研发在很多方面依然不能令人满意，如特定靶点的选择，这些靶点、已修饰的神经元回路和预期的行为学效应(如症状缓解等)之间仍旧缺乏坚实的联系。最典型的例子就是α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），该受体被认为是改善精神分裂症认知症状的重要靶点。对动物采用α7nAChR刺激可提升听觉-运动门控系统，而精神分裂症听觉-运动门控系统是缺失的，因此α7nAChR备受关注。但是，在精神分裂症认知性障碍患者中，听觉-运动门控系统缺失是如何反映其神经元回路功能的尚不明确，且几乎没有证据表明α7nAChR激动剂是如何影响这些神经元回路的。

　　总之，精神疾病药物开发的思路与传统的开发策略相悖，传统的策略一方面在分子机制上着重论证药物的效果，另一方面观察行为效应，却很少将两者结合形成系统。两者相结合的思路可能更具有挑战性，且比传统研究方法耗时更长，但最终一定更有投入-产出效率。