Science子刊：应用脂质体纳米颗粒递送靶向IL1RAP基因的CRISPR/Cas9，可让白血病干细胞无处可逃

2021年6月18日讯/BIOON/---急性骨髓性（AML）是一种侵袭性的血癌，只有28%的AML患者可能存活5年。作为一种异质性血液恶性，AML以异常增殖和分解受损为特征，是成人急性白血病的次要类型，在美国一切白血病亚型中灭亡人数最多。

在一项新的研讨中，来自美国和韩国的研讨职员开辟出一种攻打白血病的最新办法，该办法有点像祛除甲由。它是一个三步调进程：使用尖端技术诱导、诱捕和杀死白血病细胞的本源：白血病（leukemia stem cell, LSC），又称为白血病肇端细胞（leukemia-initiating cell, LIC）。这一发现关于医治AML患者具备紧张的临床意义。相关研讨成果近期颁发在Sciences Advances期刊上，论文题目为“Scaffold-mediated CRISPR-Cas9 delivery system for acute myeloid leukemia therapy”。

论文第一作者、美国罗彻斯特年夜学医学中间威尔莫特癌症研讨所血液学/学研讨助理传授Tzu-Chieh (Kate) Ho博士说，虽然这项研讨还处于晚期阶段，只在小鼠和人类细胞培育物中进行了测试，但它与化疗等尺度办法有很年夜分歧，由于它使迷信家可能校订那些滋长癌症的差错基因。

这些作者开辟的这种新办法使用可以编纂细胞内基因的CRISPR/Cas9技术。详细而言，他们使用一种生物还原性脂质体封装的Cas9/单导游RNA（sgRNA）核糖核卵白[脂质体颗粒（LNP）-Cas9 RNP]来靶向人类LSC中的症结基因：白细胞介素-1受体辅助卵白（IL1RAP）。为了加强对LSC的靶向性，他们将LNP-Cas9 RNP和趋化因子CXCL12α装载到模拟骨髓微情况的涂有间充质膜的纤丝（mesenchymal stem cell membrane–coated nanofibril, MSCM-NF）支架上。

在体外，CXCL12α开释诱导LSC迁徙到MSCM-NF支架上，LNP-Cas9 RNP就高效地对LSC中的IL1RAP基因进行编纂，从而完成IL1RAP基因敲除。IL1RAP基因敲除会下降LSC集落天生才能和白血病负荷。基于MSCM-NF支架的递送可添加LNP-Cas9在骨髓腔中的停留光阴。总之，通过装载CXCL12α的LNP/MSCM-NF支架局部继续递送Cas9/IL1RAP sgRNA提供了一种高效削减LSC成长的战略，从而改善AML疗法。

Cas9 RNP递送体系原理图，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg3217。

可能靶向LSC长短常紧张的；众所周知，白血病即便在恒久缓解后也会复发，这是由于LSC可以从休眠中复苏过去。是以，当代迷信的一年夜倒退偏向是使用最先进的资料来寻觅并间接祛除LSC细胞群体。

几年前，当Ho在罗切斯特年夜学医学中间进行博士学位研讨时，她在LSC的细胞外表上发现了一种紧张的卵白质：IL1RAP，此外，这种卵白在正常的造血/祖细胞中少少表白，这使得它无望成为抗癌药物的作用靶标。

Ho持续在留念斯隆-凯特琳癌症中间和哥伦比亚年夜学开辟立异的小鼠模子和生物医学工程资料，以便可以更无效地和间接地递送靶向IL1RAP等卵白靶点的药物。一年前，她回到威尔莫特癌症研讨所，在Michael Becker试验室从事研讨任务。该试验室几年来始终在研讨恶性LSC细胞群体。

在患者身长进行还必要几年光阴。这些作者还在与制药公司倒退单干关系，以寻觅可能靶向IL1RAP卵白的药物。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tzu-Chieh Ho et al. . Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abg3217.