Science：釜底抽薪!克制细菌硫化氢发生可阻止抗生素耐受性和抗药性发生

2021年6月20日讯/BIOON/---耐受性（antibiotic tolerance）是在正常致活水平的下存活的后天才能。在一项新的研讨中，来自美国和俄罗斯的研讨职员发现旌旗灯号分子硫化氢（H2S）在耐受性中起着症结作用。相关研讨成果颁发在2021年6月11日的Science期刊上，论文题目为“Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance”。

这项研讨环抱着耐受性开展。抗生素耐受性与抗生素抗药性（antibiotic resistance）分歧。抗生素抗药性指的是细菌物种可巧得到了一种帮忙它们抵制抗生素医治的基因变动。在一种进攻机制中，具备抗生素耐受性的细菌，也被称为 “存留菌（persister）”，结束繁衍（增殖），削减它们的能量使用（代谢）以在抗生素医治中生活，但在医治停止时复原成长。存留菌在生物膜（生存在坚韧的聚合物基质中的菌落）中年夜量存在，这进一步阻止了它们的根除。

论文通信作者、美国纽约年夜学医学院的Evgeny Nudler传授说，“预计到2050年，抗药性细菌感化和新抗菌剂削减的综合趋向将使每年有1000万人灭亡。迫切必要新的办法来避免这种环境，咱们的研讨标明，克制的硫化氢发生将使分歧的抗生素加倍无效。”

在之前的任务中，Nudler及其团队已发现，硫化氢发生是被一系列细菌物种用来对立生素，包含在病院感化中广泛存在的两种越来越多的抗生素抗药性病原菌：金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性菌，而铜绿假单胞菌是革兰氏阴性菌。这两种病原菌外层的分歧构造均标明，硫化氢发生可以维护整个王国中的病原菌。

值得注意的是，Nudler团队还已发现这两种病原菌都依赖雷同的酶---胱硫醚γ-分化酶（cystathionine γ-lyase, CSE）---来临盆年夜部门的硫化氢。Nudler说，阻断它的作用将是一种毁坏抗生素抵挡作用的紧张办法，但现有的CSE克制剂对CSE的效劳很低，并且很能够在人体组织中惹起反作用。

为了找到更好的克制剂，Nudler团队在这项新的研讨中得到了金黄色葡萄球菌CSE的X射线构造，并应用它对数百万品种似药物的化合物进行“虚构挑选（virtually screen）”，寻觅那些具备正确形态和个性的化合物，以阻止该酶的作用而不发生反作用。他们挑选出先导化合物NL1、NL2和NL3：它们能克制这种CSE，阻止金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌发生硫化氢，并加强分歧种别的杀菌性抗生素的后果。此外，在金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌感化的小鼠模子中，NL1添加了抗生素杀灭细菌的效劳。

挑选出的细菌CSE克制剂化学构造及其试验成果，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8377。

出人意料的是，进一步的测试显示，NL化合物显明削减了存留菌，并克制了这两种病原菌的生物膜造成。硫化氢毕竟是若何匆匆进抗生素耐受性的，还有待确定，但已有一些线索。

Nudler说，“细菌仿佛应用遭到节制的硫化氢自我中毒来减慢它们的代谢，避免抗生素应用的能量临盆体系来杀死它们。烦扰基于硫化氢的进攻体系代表了一种在很年夜水平上未被摸索的替代传统抗生素发现的办法。咱们的成果标明，一类新的小分子增效剂可以增强次要种别的临床紧张抗生素的后果。”

这些作者指出，通过将阻断硫化氢发生的增效剂与抗生素联合起来，就无机会设计观点上的新型抗菌疗法。此类组合能够对生物膜有更好的疗效。其他潜在的利用包含：降服中等程度的抗生素抗药性；在坚持疗效的同时削减抗生素剂量和相关毒性；以及在雷同的抗生素剂量下加强杀菌后果。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Konstantin Shatalin et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8377.

Thien-Fah Mah. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abj3062.