BBRC:科学家有望利用衰老休眠细胞来帮助抵御人类黑色素瘤

来源：100医疗网原创2022-10-12 16:51

通过研究，来自日内瓦大学和其他机构的科学家发现，这些细胞可能表达不足的蛋白质名为HuR。通过分析这种低表达的机制和酶抑制剂的靶向，研究人员可以成功降低所有黑色素瘤细胞对治疗的耐受性。

早在10年前，小分子靶向治疗的出现就彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗方法，但前提是肿瘤发生了突变，可以对这些治疗方法产生反应。然而，尽管研究人员可以在大多数患者中观察到这些显著的初始反应，即使在非常显著的初始反应之后，他们中的许多人也会复发。这些复发是由休眠的顽固细胞引起的，这些细胞对治疗没有反应。

最近，一篇发表在国际杂志《生物化学和生物物理研究通讯》上的文章题为《抑制dapks-l13a轴防止步态样基序介导的Hur绝缘》。在黑色素瘤细胞的研究报告中，来自日内瓦大学和其他机构的科学家发现，这些细胞可能低表达名为HuR的蛋白质。通过分析这种低表达的机制并以酶抑制剂为靶点，研究人员可以成功降低所有黑色素瘤细胞对治疗的耐受性，相关研究结果可能有助于开发针对转移性黑色素瘤和其他实体瘤的新疗法。

黑色素瘤是最危险的皮肤癌之一，具有高度侵袭性，由黑色素细胞发展而来，黑色素细胞是负责皮肤色素沉着的细胞。患者最初的肿瘤可能是浅表的，手术切除后预后良好。肿瘤也可以是深部的和转移性的，并且可以转移到身体的其他器官。在过去的10年中，由于所谓的小分子靶向治疗(即可以抑制肿瘤内部抵抗癌症的精确机制)的出现，半数转移性黑色素瘤会携带使其对这些药物敏感的遗传特征，因此这些黑色素瘤往往可以得到有效治疗，有时甚至可以被根除。然而，虽然患者在治疗初期会有明显的疗效，但80%的患者会出现黑色素瘤复发，而这些复发往往发生在最初受影响的同一个地方。

这种现象被称为适应性阻力。某些癌细胞可以应用于抵抗它们的药物，它会导致疾病的重新出现，即使转移(因此也是制造这些肿瘤的细胞)已经完全消失。这是因为在治疗后，少量所谓的休眠恶性细胞的残余物可以持续存在，但传统的放射学工具无法检测到它们。除了不可见之外，这些细胞的特点是它们可以缓慢增殖，这可能有助于细胞避免治疗，即使在初始治疗期间。

科学家有望利用衰老的休眠细胞来帮助对抗人类黑色素瘤。

图片：生物化学和生物物理研究通讯(2022)。doi:

以前的研究表明，在缓慢增殖的细胞中，一种特殊的蛋白质可以调节许多控制细胞分裂的基因的表达，而名为HuR的蛋白质表达不足，这可能与快速增殖的细胞形成鲜明对比，在快速增殖的细胞中，这种蛋白质高表达；早在2019年，研究人员Rastine Merat和他的同事们就建立了HuR蛋白表达不足与黑色素瘤细胞抵抗靶向治疗能力之间的关系。在这项研究中，研究人员发现了一种特定的机制，主要涉及这种蛋白在休眠细胞中的低表达，因此它可以使用药物进行靶向治疗。

根据研究人员的说法，mRNA在细胞蛋白质生产中起着核心作用。在大多数HuR蛋白低表达的细胞中，HuR的mRNAs可以被其他蛋白捕获，这至少是诱导HuR低表达的机制之一。通过使用一种化合物来抑制这种机制中涉及的两种激酶的表达，研究人员可以试图阻止HuR的低表达，从而降低所有黑色素瘤细胞耐受治疗的能力。

该研究人员解释说，开展这项研究工作的最大困难在于研究这类细胞，因为其数量很少，很难检测和分析。此外，HuR蛋白的低表达对任何细胞来说都是动态和可逆的，在任何时候，相同的细胞都可以开始增殖并转向该蛋白的高表达状态。为了做到这一点，研究人员在黑色素瘤细胞中表达了HuR蛋白，这可能让他们发现可以更快发挥作用的机制。这一发现可能为黑色素瘤的研究和新疗法的开发提供新思路，但不仅如此，黑色素瘤是一种模式肿瘤。如果我们能够了解它的发病机制，研究人员可能能够了解许多其他实体肿瘤的原因。

对于研究人员来说，下一步是鼓励制药公司优化已确定的激酶抑制剂，以提高其稳定性和生物利用度。这是一项制药公司现在知道如何以非常系统的方式进行的研究，至少对这类目标是如此。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

范妮诺莱特，拉斯廷梅拉特。DAPKs-L13a轴的抑制阻止了G

AIT-like motif-mediated HuR insufficiency in melanoma cells, Biochemical and Biophysical Research Communications (2022). DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.086

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