MC：复旦大学团队首次发现BAG2感知精氨酸缺乏，促进肿瘤存活的机制！

来源：奇点糕 2025-07-05 09:24

发表在Molecular Cell期刊上的最新论文，揭示了肿瘤细胞在饥饿中夹缝生存的秘诀。

近日，复旦大学马齐襄、雷群英、尹淼等人发表在Molecular Cell期刊上的最新论文，揭示了在饥饿中夹缝生存的秘诀。

他们发现，肿瘤细胞里的分子伴侣BAG2是一种精氨酸感应器，能够直接结合精氨酸。当识别出自身处于精氨酸饥饿的条件下时，BAG2会改变构象与另一种蛋白质SAMD4B解离，后者跑去促进 -catenin的降解并稳定参与细胞应激反应的蛋白质ATF4，从而增强肿瘤细胞在营养缺乏条件下的生存能力。

精氨酸之于肿瘤而言，是相当重要的资源。精氨酸不仅是细胞合成蛋白质的关键成分，还通过激活mTORC1等通路助力肿瘤细胞的生存。由于内源性合成不足以满足快速增殖的需求，再加上表型改变，许多肿瘤细胞无法表达催化精氨酸合成的关键酶，因此极其依赖环境里的外源性精氨酸。

那么，环境营养匮乏了怎么办？

在这项研究中，研究者们就要找出答案，看看精氨酸不足在情况下，肿瘤细胞如何绝境生存。

考虑到（CRC）和肝（HCC）中精氨酸代谢的异常活跃性，研究者选择这两种肿瘤细胞系深入探究精氨酸的作用。

首先，通过对多种CRC和HCC细胞系进行不同浓度精氨酸条件下的生长测试，确定了在标准培养基中400 M精氨酸浓度足以维持细胞正常生长，而25 M精氨酸则足以模拟精氨酸饥饿状态，并被选定为后续实验的精氨酸饥饿条件 。

为识别参与精氨酸调控细胞活力的信号通路，研究者们进行了一项合成致死性筛选，将精氨酸饥饿与包含561种抑制剂的文库相结合 。筛选结果表明，在精氨酸饥饿条件下，许多抑制剂能更显著地降低细胞活力 。在细胞活力抑制剂排名前十的候选药物中，Tideglusib、BIO-acetoxime和LY2090314都属于靶向糖原合酶激酶3 （GSK3 ）的抑制剂。进一步的体外和体内实验证实了这些GSK3 抑制剂在精氨酸饥饿条件下对细胞生长的抑制作用，但在精氨酸充足条件下，它们对细胞活力没有显著影响。

这一发现促使研究者聚焦于Wnt/ -catenin信号通路，因为GSK3 能够通过与蛋白质APC、Axin组成破坏复合物，磷酸化 -catenin并促进其降解；相反，抑制GSK3 则能稳定 -catenin，从而激活Wnt/ -catenin通路。

尽管Wnt/ -catenin通路的异常激活通常被认为有助于肿瘤细胞的增殖、分化、生存，但很明显，在精氨酸饥饿条件下，Wnt/ -catenin通路的激活对肿瘤细胞来说是个非常不利的现象。Wnt/ -catenin通路的激活非但不会帮助 挨饿 的肿瘤细胞渡过难关，反而诱导了肿瘤细胞凋亡。

研究者们发现，这种双重效应与转录因子ATF4的调控密切相关。Wnt/ -catenin通路的强烈激活会抑制ATF4的表达，而ATF4是细胞应对营养缺乏时的一个重要保护因子，参与细胞应激反应，可以协助细胞转变为 紧急形态 面对危机。缺乏ATF4的保护作用，则会导致肿瘤细胞挨饿了也不知道 紧衣缩食 ，最终发生凋亡。

所以，肿瘤细胞又是如何知道，何时应该采取低耗能模式、关闭Wnt/ -catenin通路、启动ATF4呢？

通过一系列实验，研究者们识别BAG2为精氨酸感应器。这是一种分子伴侣，主要通过与其他蛋白质的相互作用来调节细胞内的蛋白质稳定性及降解。

研究者们发现，BAG2通过其Q167位点感知精氨酸浓度变化，形成"分子开关"机制：在精氨酸充足时，BAG2会和参与细胞信号转导的蛋白质SAMD4B紧密结合，阻碍SAMD4B与 -catenin互作，维持Wnt/ -catenin通路活性，促进细胞增殖；而在精氨酸缺乏时，BAG2构象变化导致其与SAMD4B解离，暴露出SAMD4B的BBD域使其招募 -catenin至破坏复合体完成降解，同时通过抑制 -catenin介导的ATF4泛素化降解，协同GCN2-eIF2 通路增强ATF4稳定性，最终激活整合应激反应（ISR）促进肿瘤细胞存活。

这项研究首次揭示BAG2作为精氨酸传感器的功能，并阐明BAG2-SAMD4B- -catenin轴在精氨酸饥饿应答中的核心作用。这一发现不仅拓展了对精氨酸感知机制的理解，还为靶向精氨酸代谢的癌症治疗提供了新思路。例如，抑制BAG2的精氨酸结合能力可能增强精氨酸剥夺疗法的效果，尤其对精氨酸营养缺陷型肿瘤具有潜在治疗价值。

研究的局限性在于尚未明确 -catenin如何直接调控ATF4的稳定性，且精氨酸缺乏可能通过其他通路影响细胞存活。未来研究可进一步探索BAG2-SAMD4B轴在其他代谢应激中的作用，以及其与肿瘤微环境的交互。此外，针对BAG2或SAMD4B的小分子抑制剂开发值得期待，可能为联合治疗提供新策略。

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