Cell:TEX264驱动的选择性自噬促进DNA修复和细胞存活 |
![]() |
首先通过共沉淀和蛋白质组学分析,研究人员发现自噬相关蛋白(如Beclin-1、TEX264、CHMP7、ATG7、SNAP29)在DNA复制叉处富集,并且这种富集在CPT(诱导DNA复制压力的化合物)处理后被显著增强,这表明自噬可能在响应 DNA 复制压力时发挥作用。接着,研究人员使用LysoIP技术分离溶酶体,并通过质谱分析其蛋白质组成。结果表明,CPT 处理后,许多DNA复制和核蛋白(如DNA聚合酶、MCM复合物蛋白、核孔复合物)被运送到溶酶体,表明溶酶体可能直接参与 DNA 损伤的清除。
进一步,研究人员发现用CPT处理后,TOP1cc水平的恢复受到mTOR抑制剂Torin的促进,而自噬抑制剂ATG7的缺失则完全阻止了TOP1cc的修复,证明自噬是TOP1cc修复的关键途径。其他自噬相关蛋白,如syntaxin 17和RB1CC1,也参与了TOP1cc的降解和细胞对CPT的存活,说明自噬修复TOP1cc的过程是一个复杂的网络,涉及多个自噬相关蛋白。使用mCherry-TOP1-GFP报告系统证实了TOP1在低剂量CPT处理后进入溶酶体,表明 TOP1cc可以直接被溶酶体降解。
通过分析 -H2AX 和53BP1的定位,研究人员发现低剂量CPT诱导的DNA损伤主要表现为复制压力,而不是DNA 双链断裂。此外,研究人员发现ATR抑制剂VE-822强烈抑制了TOP1cc的运送,而ATM抑制剂KU-55933没有影响,这表明ATR在响应DNA复制压力和促进 TOP1cc 降解中起着关键作用。自噬抑制剂ATG7和syntaxin 17的缺失加剧了低剂量 CPT 处理后蛋白质聚集物的形成,说明自噬在防止蛋白质聚集物形成中发挥作用。
最后,研究人员发现MRE11核酶的缺失强烈抑制了TOP1cc的运送,而MUS81和TDP1的缺失没有影响,表明MRE11核酶在将TOP1cc从核内运送到溶酶体中起着关键作用。使用 LysoIP-Seq技术分离溶酶体中的DNA片段,并通过测序分析其序列特征。结果表明,溶酶体中分离的DNA片段主要来自核内 DNA,且大部分来自内含子和着丝粒区域,表明溶酶体可以清除整个TOP1cc损伤,包括其蛋白质部分和相关的DNA片段。使用 TOP1cc 特异性抗体和LysoIP等技术证实了TOP1cc在低剂量CPT处理后在细胞质中的存在。这表明 TOP1cc可以从核内被运送到细胞质,并被溶酶体降解。
图1 TEX264驱动的选择性自噬促进DNA修复和细胞存活(Credit:Cell)
总之,这项研究证明了选择性自噬在DNA修复中的进化保守作用,并表明它对维持基因组稳定性和细胞存活至关重要。此外,该发现还表明,在治疗患者时, TEX264的表达水平与对伊立替康等TOP1抑制剂的化疗反应相关。 医药网新闻
- 相关报道
-
- 民泰医药全面升级:2025年搬迁新址,打造中药智能化生产新标杆 (2025-07-11)
- 第一次为爱鼓掌要做好准备!快男备好爱廷玖盐酸达泊西汀 (2025-07-11)
- 《Science》刊发上海六院与复旦大学脑科学转化研究院联合成果:揭示造血干细胞移植治疗致死性遗传性脑白质病的有效性及其核心机制 (2025-07-11)
- 青海首批外乡产3D打印医疗东西获批上市 (2025-07-11)
- 全国药品运营监管任务会暨“清源”行为推动会召开 (2025-07-11)
- 软骨发育不全等86个常见病病种诊疗指南宣布 (2025-07-11)
- 700亿美元并购风暴,制药巨头狂砸CNS赛道的背后 (2025-07-11)
- 乳酸菌竟是心梗救治的隐形卫士?BMC Med研究揭秘:通过多重机制减轻心肌缺血再灌注损伤 (2025-07-11)
- 中国科学院发表最新Cell论文 (2025-07-11)
- 《自然》:“扭断”Tau纤维!UCLA团队发明可自组装短肽,与Tau纤维结合后会释放结构应力,让Tau纤维断裂成无毒碎片 (2025-07-11)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040