Science：复旦大学彭勃教授团队证实小胶质细胞替换策略有望治疗一种罕见的神经系统疾病

来源：100医药网 2025-07-19 13:55

在一项新的研究中，彭教授及其团队利用其中的一种小胶质细胞替换策略——骨髓移植小胶质细胞替换，用表达野生型CSF1R的小胶质细胞替换表达携带病理性突变的CSF1R的小胶质细胞。

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一种进行性神经系统疾病，平均发病年龄为43岁，症状出现后平均生存期仅为3至5年。ALSP由系统（CNS）细胞中的小胶质细胞突变引起。目前，ALSP尚无治愈方法，治疗手段有限。

所有小胶质细胞均依赖于一种名为集落刺激因子1受体（CSF1R）的激酶，该激酶仅存在于小胶质细胞及其他髓系细胞中。当CSF1R基因携带致病性突变时，大脑中的小胶质细胞受损并引发致命性疾病ALSP。因此，小胶质细胞的CSF1R基因已被确认为ALSP治疗的潜在靶点。

我国复旦大学的彭勃（Bo Peng）教授于2020年首次开发出高效的小胶质细胞替换策略。这类治疗方法被命名为 通过替换实现治疗与增强的小胶质细胞干预策略（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement, MISTER） 。

如今，在一项新的研究中，彭教授及其团队利用其中的一种小胶质细胞替换策略 骨髓移植小胶质细胞替换（microglia replacement by bone marrow transplantation, Mr BMT），用表达野生型CSF1R的小胶质细胞替换表达携带病理性突变的CSF1R的小胶质细胞。小鼠模型中的小胶质细胞替换结果以及针对人类ALSP患者的临床治疗结果发表于《科学》杂志。

ALSP是一种致命疾病，目前尚无治愈性治疗方法。由于ALSP的病因是小胶质细胞特异性基因CSF1R的致病性突变，我们推测通过用野生型小胶质细胞替换CSF1R缺陷型小胶质细胞可阻止疾病进展。我们的研究结果表明，小胶质细胞替换有效纠正了ALSP患者和小鼠中的致病性CSF1R突变，阻止了疾病进展并改善了神经功能， 彭教授说道。

鉴于ALSP极为罕见，该疾病缺乏足够的动物模型且对ALSP的发病机制理解有限，彭教授团队首先基于人类热点突变开发了动物模型，其中这些热点突变反映了人类ALSP的病理症状和进展。

携带这些突变的小鼠体内小胶质细胞数量显著减少，并伴随ALSP典型病理特征，如髓鞘病变、轴突肿胀、脑内球形体，以及运动障碍和认知症状。在确认小鼠模型与人类ALSP进展的相似性后，他们通过Mr BMT技术用表达正常CSF1R的小胶质细胞替换了表达突变型CSF1R的小胶质细胞。

彭教授团队发现，在使用Mr BMT后91.15%的小胶质细胞被替换，ALSP小鼠模型的小胶质细胞数量增加。髓鞘病变、轴突肿胀和脑内球体也得到改善。行为测试显示，Mr BMT显著改善了ALSP小鼠模型的运动和认知表现。

在小鼠模型取得成功后，他们通过临床试验在人类中研究了该治疗方法。Mr BMT的实验流程包括药理学抑制CSF1R，然后进行骨髓移植。由于ALSP患者存在CSF1R突变，CSF1R抑制不再必要，仅需骨髓移植即可实现小胶质细胞替换，这一结论已通过小鼠实验验证。

小胶质细胞替换策略有效地阻止了小鼠和人类ALSP的进展

8名ALSP患者接受了来自CSF1R正常供者的基于骨髓移植的小胶质细胞替换治疗。通过磁共振成像（MRI）观察了这些患者的ALSP疾病进展。未接受小胶质细胞替换的患者在随后的12个月内出现了严重萎缩和其他疾病进展迹象。相比之下，接受小胶质细胞替换的患者在移植后24个月内未出现疾病进展。小胶质细胞替换还至少在24个月内稳定了认知和运动功能。

我们首次在动物模型中实现了小胶质细胞替换，并在人类临床试验中取得了令人鼓舞的结果。这是目前治疗ALSP的唯一有效临床疗法。我们实验室于2020年开发的小胶质细胞替换技术，在治疗ALSP之外，还可能对其他神经疾病具有治疗潜力， 彭教授说道。

展望未来，彭教授团队希望将这项研究中掌握的策略应用于其他神经疾病。 我们此前已开发出高效的小胶质细胞替换策略，开辟了治疗神经疾病的新细胞疗法策略。如今，我们证实了这种小胶质细胞替换在临床治疗中的有效性，并取得了非常良好的治疗效果。我们希望利用小胶质细胞替换技术攻克更多疾病， 彭教授说道。（100yiyao.com）

参考文献：

Jingying Wu et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr1015.

Microglia replacement halts progression of rare genetic brain disease in mice and humans

https://medicalxpress.com/news/2025-07-microglia-halts-rare-genetic-brain.html

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