Nature：科学家成功开发出一种突破性的抗结核药物——CMX410

来源：100医药网 2025-08-11 09:34

CMX410作为一种新型的抗结核药物具有巨大的临床应用潜力，未来研究人员还将集中进一步优化CMX410的药代动力学特性，评估其在更广泛的人群中的安全性和有效性并探索其与其他抗结核药物的最佳组合方案。

病（TB）是全球最致命的传染病之一，每年导致数百万人患病和死亡，WHO 2023年报告显示，全球结核病死亡率在2019至2023年间停滞不前，这凸显了开发新型抗结核药物的紧迫性。目前，治疗结核病需要长期使用多种药物，这不仅增加了患者的治疗负担，还促进了耐药菌株的出现，耐药结核病的治疗尤为困难，患者需要更长的疗程和更复杂的药物组合；因此，开发能够缩短治疗时间且对所有耐药菌株均有效的新型抗结核药物已成为全球公共卫生领域的重大需求。

近年来，靶向共价抑制剂在传染病治疗中取得了显著进展，尤其是在结核病治疗中，这类抑制剂能通过与酶的活性位点形成共价键不可逆地抑制酶的活性从而发挥抗菌作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 SuFEx-based antitubercular compound irreversibly inhibits Pks13 的研究报告中，来自德州农工大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型靶向共价抑制剂CMX410，其能通过靶向结核分枝杆菌（Mtb）的Pks13酶从而展现出强大的抗结核活性。

研究者表示，CMX410能通过靶向结核分枝杆菌中的Pks13酶发挥抗菌作用，Pks13是一种多结构域的I型聚酮合酶，其主要负责催化长链和超长链脂肪酸的缩合反应从而生成 -分支的麦角酸，这些麦角酸是结核分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。研究人员通过筛选含有SuFEx（硫酰氟交换）基团的化合物库发现了一种能够不可逆抑制Pks13的化合物CMX410。

SuFEx分子对结核分枝杆菌的杀菌活性

该思路包括以下几个关键步骤：

1. 化合物筛选与优化：研究人员从含有406种SuFEx基团的化合物库中筛选出具有抗结核活性的化合物。通过多轮优化最终得到了CMX410，其对耐药菌株和敏感菌株均表现出强大的抗菌活性。

2. 靶点鉴定与验证：通过基因突变分析和结构生物学方法，研究人员确认了Pks13是CMX410的靶点。CMX410通过与Pks13的催化丝氨酸残基形成共价键，不可逆地抑制其活性。

3. 体外和体内实验：研究人员在多种体外模型和小鼠感染模型中评估了CMX410的抗菌活性。结果显示，CMX410在低剂量下即可显著降低细菌负荷，并且在慢性感染模型中表现出与一线抗结核药物相当的疗效。

4. 安全性评估：在为期14天的大鼠毒性研究中，CMX410未显示出任何不良反应，即使在每天1000 mg/kg的高剂量下也未观察到毒性。

实验结果表明，CMX410作为一种新型的抗结核药物，具有以下特点：1）高效性：CMX410对耐药菌株和敏感菌株均表现出强大的抗菌活性；2）特异性：CMX410高度选择性地靶向Pks13，对其他细菌和人类细胞的影响极小；3）不可逆抑制：CMX410能通过形成 -内酰胺环不可逆地抑制Pks13的活性，这一机制与现有的抗结核药物截然不同；4）良好的药代动力学和安全性：CMX410在小鼠和大鼠模型中表现出良好的药代动力学特性和安全性，支持其进一步的临床前和临床研究。

CMX410的发现不仅为结核病治疗提供了新的策略，还为开发新型抗结核药物提供了重要的参考。与现有的抗结核药物相比，CMX410具有以下优势：1）广泛的抗菌谱：CMX410对包括耐药菌株在内的多种结核分枝杆菌均有效；2）低耐药性：CMX410的耐药性频率极低，远低于现有的抗结核药物；3）协同作用：CMX410与现有的抗结核药物（如利福平和贝达喹啉）具有协同作用，有望进一步缩短治疗时间。

综上所述，CMX410作为一种新型的抗结核药物具有巨大的临床应用潜力，未来研究人员还将集中进一步优化CMX410的药代动力学特性，评估其在更广泛的人群中的安全性和有效性并探索其与其他抗结核药物的最佳组合方案。（100yiyao.com）

参考文献：

Krieger, I.V., Sukheja, P., Yang, B.et al.SuFEx-based antitubercular compound irreversibly inhibits Pks13.Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09286-3

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