Nature：计算机辅助设计的迷你蛋白可能成为新类型药物

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2017年9月29日/生物谷BIOON/---科学家已经创造了一种高通量、快速的方法，可以从头开始设计并生成数千种不同的、微型的、稳定的蛋白质，可以结合特定的治疗靶点。华盛顿大学医学院生物化学教授和他的同事在9月27日《Nature》上发表的文章中报道了他们的发现。
防治传染病（如流感）和开发针对神经毒素的解毒剂是该研究的两个目标。该方法可以迅速合成数千种新的候选药物，即小分子蛋白。这些以前不存在于自然界中的、计算机设计的蛋白质，将小分子药物的稳定性和生物利用度，与较大生物制剂的特异性和效力相结合。使得这些微型蛋白质粘合剂有可能成为新一批药物，弥补小分子药物和生物制剂之间的差距。它们可以被设计成以高选择性的靶标结合分子，但是它们更加稳定和更容易结合到需要的地方上去。
华盛顿大学的研究人员利用名为Rosetta的计算机建模平台，他们设计了数千种微型的蛋白质，长度约为40个氨基酸。这些不存在于自然界的蛋白质，被Rosetta建模软件预测会与分子靶标紧密结合，从而抑制靶标蛋白的正常功能。由于它们的体积小，这些短的蛋白质往往非常稳定，它们可以无冷藏储存，它们也比大型蛋白质药物如单克隆抗体更容易进入身体。
以前，这些微型蛋白质通常是天然存在的蛋白质的衍生物。然而，这些衍生蛋白并不比单克隆抗体效果更好。由于该研究中的微型蛋白质是从头设计，因此可以更加自由地定制出需要的功能，也更容易地进行修改和调整。在这项研究中，研究人员试图设计两套微型蛋白质：一套可以防止流感病毒侵入细胞；另一套可以结合和中和肉毒中毒致命的神经毒素，这种毒素被认为是潜在的生物武器。
计算机建模确定了适合并结合流感和肉毒杆菌目标的数千种短蛋白质的氨基酸序列。研究人员创建了大量很短的DNA片段，这些片段可以编码出需要的微型蛋白质，在酵母细胞中生产蛋白质，然后观察它们与靶标的结合程度。目标是流感H1血凝素和肉毒杆菌神经毒素B。总而言之，该方法允许他们在短短几个月内设计和测试22,660种蛋白质，并从中找出能够最好的微型蛋白。
评估最佳微型蛋白时，发现抗流感蛋白和重新设计合成的微型蛋白质都可以中和流感病毒，并且阻止了肉毒杆菌毒素进入脑细胞。研究人员报告说，含有一种定制设计的蛋白质的鼻喷雾剂，在流感病毒暴露之前或之后72小时内进行治疗，可以保护小鼠免受感染。治疗效果好于现有的流感抗体。蛋白质性质测试显示它们非常稳定，与抗体不同，高温环境下不会失活。小蛋白质也很少引发或完全没有免疫反应，这使其成为一种更加具有前景的新类型抗病毒类药物。
参考资料：
AaronChevalier,Daniel-AdrianoSilva,GabrielJ.Rocklinetal.Massivelyparalleldenovoproteindesignfortargetedtherapeutics.Nature,2017;DOI:10.1038/nature23912
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