Cell综述深度解读!免疫细胞疗法的现状及未来展望!

2020年4月21日 讯 /BIOON/ --细胞疗法是一种全新的药物开发模式，在这一类疗法中，免疫细胞疗法被证明是最有潜力的，如今研究人员已经证明了其在癌症和传染性疾病治疗中的临床益处，而且这些疗法与传统疗法之间有许多不同的特性，包括其能够根据需要进行扩展和收缩，并在一次应用后的数月或数年内调节机体的治疗效果；由于在基础、基因功能、基因编辑和合成生物学方面的持续应用和进步，如今免疫细胞疗法的复杂性得到了极大的扩展，这就能够提高免疫细胞疗法的有效性和安全性，同时也能增加其治疗疾病的潜力。

图片来源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的综述文章中，来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员论述了免疫细胞疗法在癌症、传染性疾病和性疾病治疗上的应用现状，同时还讨论了在细胞工程学上克服当前障碍的进展等。

细胞作为治疗性制剂的变革潜力在20世纪中叶的时候被科学家们首次认识到，当时研究人员发现，当出现创伤、手术和一些医学状况时，输注红细胞会明显改善患者的治疗和预后，随后血小板的输注和骨髓移植也显著提高了血液系统疾病患者的存活率。近代，随着、分子生物学和病毒学研究领域的进展，以及细胞制造和基因工程技术的进步，研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣，其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的。过继转移性肿瘤浸润T细胞和表达能识别肿瘤抗原的重组T细胞受体的T细胞在某些实体瘤中的反应率让人印象非常深刻，而且嵌合抗原受体修饰的T细胞在治疗对所有标准制剂耐受的B细胞恶性中也展现出了巨大潜力，同时病毒特异性的毒性T淋巴细胞（CTLs）也能够潜在控制免疫力低下宿主机体中的某些病毒感染。

这一领域的成功使得免疫细胞疗法从研究机构所进行的小规模研究扩展到了全球性的商业应用，免疫生物学和合成生物学的持续发展、基因工程和基因编辑在临床级别的快速发展也使得免疫细胞疗法在未来几十年内会给人类健康带来巨大的影响。

治疗癌症的T细胞疗法：过继转移性的浸润淋巴细胞

20世纪80年代和90年代进行的研究表明，通过输注体外扩增的自体肿瘤浸润T细胞（TILs）外加重组人类白介素-2（rhIL-2），或能使得25%-50%的转移性恶性患者经历长期的疾病缓解，这些令人印象深刻的结果具有开创性的意义，因为其能为人类肿瘤特异性T细胞介导的免疫力提供无可辩驳的证据，同时还能为作为T细胞识别癌症基础的自我和新型抗原提供分子定义；其它研究则表明，淋巴细胞减少所诱导的平衡性细胞因子水平的升高在支持过继转移T细胞扩展过程中所扮演的关键角色，这就表明，淋巴剔除疗法或许是治疗癌症的有效过继T细胞策略中的关键组分，尽管TIL疗法在学中的总体临床效应非常有限，部分是因为从非癌症患者体内产生的生物活性的TILs或许并不充足，但在个别转移性结直肠癌或患者治疗中，通过输注富含病人特异性新抗原的TILs后，研究人员也观察到了非常有潜力的结果。

治疗感染性疾病的T细胞疗法：病毒特异性的T细胞疗法

20世纪90年代早期，临床研究人员观察到，一些接受异体造血移植后出现复发的部分患者在输注来自供体的T细胞后，疾病会得到缓解，这些研究结果最终为T细胞介导的抗白血病效应及其治疗无法控制的病毒性感染提供了令人信服的证据，这种情况并不多见；在患有严重免疫抑制的患者中，异体病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）会诱发机体对EB病毒感染及相关淋巴瘤等疾病产生较高的反应率，尽管研究人员使用了最小的MHC匹配的产品，但对移植物抵御宿主疾病似乎证据有限。作用效力取决于异体细胞有限的排斥反应，因为受体没有免疫活性，而移植物抗宿主疾病（GVHD）的缺失或许是由于CTL产品中并没有原始T细胞的有限活性所致。如今，病毒特异性的CTLs已经可以用来治疗多种病毒感染了，其能够涵盖绝大多数HLA等位基因，因此，大多数患者都可能会获得合适的产品，而私人投资也会寻求这种疗法的商业化，这产品的成功也提高了研究人员利用病毒特异性的CTLs来靶向作用病毒相关癌症的前景，比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等，然而，由于病毒相关癌症的患者仍然会保留足够的机体免疫力来拒绝异体细胞产品，因此研究人员重点还要关注采用过继性转移的异体病毒特异性CTLs或对工程化修饰的病毒活性TCRs，因此这或许与前面所讨论地利用非病毒导向的T细胞癌症疗法或许并不相同。

图片来源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

治疗免疫性疾病和其它疾病的T细胞疗法