如何防止冠状病毒入侵宿主细胞？

2020年7月22日讯 /BIOON /——如何防止新型冠状病毒进入宿主细胞以阻止感染？一组生物医学科学家发现了一种解决方法。

由加州大学河滨分校医学院的Maurizio Pellecchia领导的科学家们在Molecules杂志上报告说，位于宿主细胞表面负责处理病毒入侵的两种蛋白酶--分解蛋白质的酶--可以被抑制。这种蛋白酶抑制可以防止SARS-CoV2，即导致COVID-19的冠状病毒侵入宿主细胞。

刺突糖蛋白

冠状病毒的外表面含有一种重要的蛋白质，称为刺突糖蛋白或S-糖蛋白。S-糖蛋白负责赋予冠状病毒典型的树冠形状，对于病毒颗粒进入宿主细胞至关重要。然而，宿主细胞蛋白酶必须首先处理或切断这种病毒表面蛋白，让病毒进入细胞。

图片来源：Molecules

Pellecchia的实验室和其他研究人员已经认识到，除了之前发现的一种名为TMPRSS2的蛋白酶外，新的SARS-CoV2冠状病毒还可以通过另一种名为弗林蛋白酶的人类蛋白酶进行处理，以进入病毒体内。

"利用宿主蛋白酶弗林蛋白酶进行处理，是病毒融合蛋白和某些毒素进入细胞的一种常见机制，"领导该研究小组的生物医学教授Pellecchia说。SARS-CoV2也使用这种机制。其S-糖蛋白的"蛋白水解裂解"特性可以决定该病毒是否可以跨物种传播，例如从蝙蝠或骆驼传播到人类。"

融合蛋白结合了不止一种蛋白质的属性。蛋白水解是指蛋白质中氨基酸之间的肽键断裂的过程，从而导致蛋白质的切割。

冠状病毒S-糖蛋白包含人类宿主蛋白酶处理的三个裂解位点。这些裂解位点的确切性质和序列，以及它们各自的处理蛋白酶，可以决定病毒的致病性水平和是否能够跨物种。

Pellecchia解释说，与SARS-CoV2类似的炭疽毒素需要经过人类的弗林蛋白酶处理，才能感染巨噬细胞(一种白细胞)。他的团队以炭疽毒素为模型系统，在细胞和动物模型中发现了一种TMPRSS2和弗林蛋白酶的抑制剂，可以有效地抑制毒素进入细胞。

最近，一项针对COVID-19患者的开始使用TMPRSS2抑制剂卡莫司他。

"然而，我们发现卡莫司他是一种很差的弗林蛋白酶抑制剂，"Pellecchia说。"因此，我们目前的研究呼吁开发更多的蛋白酶抑制剂或抑制剂鸡尾酒，可以同时针对TMPRSS2和弗林蛋白酶，抑制SARS-CoV2进入宿主细胞。"

Pellecchia补充说，到目前为止，SARS-CoV2中出现的弗林蛋白酶切割位点一直与致病性的增强有关。但在细胞实验室研究中，弗林蛋白酶的基因消除未能阻止病毒进入，这表明TMPRSS2仍然是最相关的蛋白酶。

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然而，利用SARS-CoV2 S-糖蛋白的肽序列，他的团队现在已经证明了这种冠状病毒毒株的新突变导致了弗林蛋白酶和TMPRSS2对病毒入侵的处理过程变得更高效、更快速。

"换句话说，SARS-CoV2不同于其他致病性较低的菌株，它可以更有效地利用蛋白酶TMPRSS2和弗林蛋白酶启动宿主细胞的入侵，"Pellecchia说。"虽然TMPRSS2在肺中更为丰富，但弗林蛋白酶在其他器官中也有表达，这或许可以解释为什么SARS-CoV2能够入侵和破坏多个器官。"

Pellecchia的实验室已经鉴定出了强力且有效的弗林蛋白酶临床前抑制剂，并证明这些抑制剂可以作为潜在的COVID-19治疗药物开发，可能与TMPRSS2抑制剂卡莫司他等药物联合使用。

寻求资金

Pellecchia说："我们正在寻求额外的资金来设计和开发同时针对TMPRSS2和弗林蛋白酶的双重抑制剂。这笔资金将使我们能够探索对抗COVID-19的新的可能的有效疗法，并支持研究，这些研究可能具有深远的应用，以避免未来可能由其他病毒毒株的类似激活突变导致的大流行。" （100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Elisa Barile et al， Molecules (2020). DOI： 10.3390/molecules25102424